Клиническая фармакология блокаторов медленных кальциевых каналов

 

Фармакодинамика. Блокаторы медленных кальциевых каналов препятству­ют перемещению ионов кальция через такие каналы клеточных мембран, умень­шают сократимость миокарда, снижают тонус коронарных и периферических сосудов. Ряд препаратов (верапамил, дилтиазем) подавляют проведение элек­трических импульсов в сердце. При нестабильной стенокардии блокаторы медленных кальциевых каналов не снижают риск развития инфаркта миокар­да, но использование дилтиазема и верапамила оправдано при неэффективно­сти β-адреноблокаторов. Назначение дил­тиазема, верапамила и амлодипина может быть рациональным при стенокар­дии в сочетании с артериальной гипертензией. Ретардные формы нифедипина применяют в случаях вазоспастической стенокардии как с лечебной, так и с диагностической целью, а также в сочетании с β-адреноблокаторами и нитра­тами у больных тяжелой стенокардией, резистентной к медикаментозному лечению.

При резкой отмене блокаторов медленных кальциевых каналов возможно обо­стрение стенокардии. Назначения препаратов этой группы следует избегать в ост­рый период инфаркта миокарда и при хронической сердечной недостаточности.

НЛР. Общие НЛР связаны с периферической вазодилатацией. Это гипере­мия кожи лица и шеи, артериальная гипотензия, запоры. Вследствие кардиодепрессивного действия верапамил может вызывать брадикардию, атриовентрикулярную бло­каду и в редких случаях (при применении больших доз) - атриовентрикуляр­ную диссоциацию.

Артериальная гипотензия чаще развивается при внутривенном введении препаратов.

Может наблюдаться головная боль, приливы жара, запоры, тошнота, брадикардия (при применении верапамила и дилтиазе­ма), тахикардия, отеки стоп.

Противопоказания к назначению блокаторов медленных кальциевых каналов.

Верапамил противопоказан при нарушениях атриовентрикулярной прово­димости, синдроме слабости синусового узла, хронической сердечной недо­статочности и при артериальной гипотензии.

Взаимодействие блокаторов медленных кальциевых каналов с другими ЛС.

β-Адреноблокаторы могут потенцировать брадикардию и нарушение атрио-вентрикулярной проводимости, вызываемые блокаторами медленных кальци­евых каналов. Гипотензивные средства и диуретики могут усиливать гипотензив­ный эффект блокаторов медленных кальциевых каналов.

Дилтиазем замедляет проведение в атриовентрикулярном узле и умеренно снижает ЧСС. Дилтиазем в сочетании с β-адреноблокаторами может усилить нарушения атриовентрикулярной проводимости и подавление функции сину­сового узла, поэтому их редко назначают вместе. Дилтиазем не следует назначать больным со сниженной сократимостью левого желудочка, недавно перенесшим инфаркт миокарда.

При сочетании с циметидином, теофиллином, циклоспорином, карбамазепином концентрация дилтиазема в плазме повышается. Фенобарбитал и дру­гие барбитураты ускоряют метаболические превращения дилтиазема. Дилтиа­зем увеличивает концентрацию дигоксина.

Амлодипин вызывает расширение коронарных артерий крупного калибра, а также коронарных артериол как интактных, так и ишемизированных участковмиокарда. Это обеспечивает поступление кислорода к клеткам миокарда при спазмах коронарных артерий. Кроме того, расширяя периферические артери­олы, амлодипин снижает общее периферическое сопротивление сосудов, реф­лекторная тахикардия при этом, как правило, не развивается. Эффективность амлодипина у больных стенокардией выше, чем дилтиазема. Кроме того, ам­лодипин можно назначать больным с хронической сердечной недостаточнос­тью (в стадии компенсации).

 

 

8. Клинико-фармакологическая характеристика β2-адреностимуляторов. Показания и противопоказания к применению. Отдельные представители. Особенности применения β2-адреностимуляторов. Побочные эффекты и меры их профилактики. Взаимодействие β2-адреностимуляторов с лекарственными средствами других групп.

     

Эталон ответа

Клиническая фармакология стимуляторов β2-адренорецепторов

Фармакодинамика. Фармакологические эффекты препаратов этой группы связаны со стимуляцией β2-адренорецепторов. Рецепторы этого подвида широко распространены в бронхах, миокарде, а также на поверхности тучных клеток и эозинофилов. Эффекты стимуляции зависят от органа, в котором находятся рецепторы, и подвида адренорецепторов. При присоединении молекулы агониста к β2-адренорецептору происходит активизация рецептора, что вызывает цепь последовательных реакций, приводящих к увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ. Основной эффект накопления в клетке цАМФ заключается в снижении внутриклеточной концентрации кальция, что в свою очередь приводит к расслаблению гладкой мускулатуры.

 

β2-Адреностимуляторы существенно различаются по продолжительности действия.

β2-адреностимуляторы разделяют на препараты короткого действия (используются для быстрого купирования бронхоспазма и одышки, как правило, применяются в режиме «по требованию») — сальбутамол, фенотерол, тербуталин и препараты длительного действия (применяются для профилактики бронхоспазма и ежедневного контроля за течением заболевания) формотерол и сальметерол.

Фармакокинетика. Фармакокинетика β2-адреностимуляторов зависит от пути их введения.

При приеме внутрь лучше всасываются сальметерол и сальбутамол (80-85%), несколько хуже - формотерол (65%) и тербуталин (25—80%). Препараты этой группы подвергаются пресистемному метаболизму при первом прохождении через печень, поэтому биодоступность пероральных форм β2-агонистов сравнительно низкая. Некоторые их метаболиты обладают фармакологической активностью. Главный метаболит сальметерола по активности в 3-4 раза превосходит сальметерол, но длительность его действия не превышает 20 мин.

Препараты этой группы слабо связываются с белками плазмы крови (14-25%), исключение составляет формотерол (61—65%).

При ингаляционном введении биодоступность β2-агонистов также уменьшается, поскольку часть препарата по различным причинам не достигает бронхов (часть аэрозоля адсорбируется в полости рта или покидает дыхательные пути с выдыхаемым воздухом). Биодоступность зависит от типа ингалятора. При применении дозированного аэрозоля легких достигает лишь около 20% дозы, при вдыхании сухой пудры (дискхалер, турбухалер) — несколько больше, до 30% дозы, а при использовании небулайзера — около 14%. В связи с этим терапевтически эквивалентные дозы сальбутамола при использовании дозированного ингалятора и небулайзера составляют 200 и 2500 мкг соответственно. Кроме того, при применении сальбутамола через небулайзер препарат быстро поступает в кровь, где его концентрация достигает максимума уже через 10 мин после ингаляции, что приводит к увеличению бронхолитического эффекта при тяжелой бронхообструкции, когда мелкие бронхи заполнены мокротой и аэрозоль в них не проникает.

При ингаляционном введении продолжительность действия β2-агонистов прямо связана с размером молекулы и ее химическими свойствами, продолжительность его действия не превышает 4—6 ч. Формотерол имеет умеренную липофильность. Это позволяет ему быстро взаимодействовать с рецептором (быстрое, через несколько минут, начало действия). Препарат проникает во внутреннюю (липофильную) область клеточной мембраны, откуда он постепенно выделяется и взаимодействует с активным участком рецептора. Действие формотерола начинается так же быстро, как и действие сальбутамола, но продолжается до 12 ч.

Другой препарат длительного действия — сальметерол начинает действовать спустя примерно 30 мин. Продолжительность действия с;1льметерола превышает 12 ч.

НЛР. Основной проблемой безопасности лечения агонистами β2-адренорецепторов является их воздействие на сердечно-сосудистую систему. Препараты с меньшей селективностью в отношении β2-подвида адренорецепторов чаще вызывают тахикардию, аритмии и гипокалиемию, а применение неселективного β2-адреностимулятора изопреналина может привести к ишемии миокарда.

Среди агонистов β2-адренорецепторов наибольшей кардиогоксичностью обладает изопротеренол, который способен вызывать субэндокардиальную ишемию. Хронические заболевания миокарда усиливают токсическое действие этих препаратов в результате увеличения относительной плотности β2-адренорецепторов в миокарде. Гипоксия значительно повышает риск нежелательных эффектов агонистов β2-адренорецепторов. НЛР р2-агонистов в отношении сердечно-сосудистой системы могут усиливаться при одновременном применении препаратов теофиллина.

Сальбутамол является наиболее безопасным препаратом из числа β2-стимуляторов короткого действия. Селективность β2-адреностимуляторов длительного действия (сальметерол, формотерол) во много раз превосходят таковую сальбутамола, что делает их применение еще более безопасными.

 

Сальбутамол (вентолин) выпускается в виде дозированных аэрозолей, раствора для небулайзера и таблеток, в том числе пролонгированного действия.

Сальбутамол в высоких дозах через небулайзер подвергается быстрой абсорбции легкими, при этом пиковая концентрация препарата в плазме наступает через 10 мин ингаляции. Часть препарата после ингаляции может попадать в системный кровоток, что также способствует усилению бронхолитического действия. Биодоступность сальбутамола имеет значительные индивидуальные различия.

Сальбутамол выводится почками в неизмененном виде и в виде сульфатных конъюгатов. Т1/2 сальбутамола около 5 ч.

 Общая продолжительность бронхолитического эффекта (при применении у больных с нетяжелым обострением БА) составляет 4—6 ч.

Фенотерола гидробромид (беротек). Фенотерол обладает в 10 раз меньшей селективностью по отношению к подвиду адренорецепторов по сравнению с сальбутамолом. С этим обстоятельством связывают сравнительно большую частоту кардиоваскулярных эффектов этого ЛС.

По динамике бронхолитического действия фенотерол практически не отличается от сальбутамола — при ингаляции 100 мкг препарата действие начинается спустя 4 мин, пик бронхолитического эффекта отмечается через 45 мин, продолжительность бронхолитического действия составляет около 5—6 ч (при нетяжелой БА). Т1/2 фенотерола 7 ч.

Тербуталин (бриканил) — селективный β2-адреностимулятор. Применяется внутрь, парентерально и в ингаляциях. Тербуталин в 2 раза активнее изопреналина по воздействию на тонус бронхиального дерева и в 4 раза слабее по влиянию на ЧСС. Препарат начинает действовать так же быстро, как и сальбутамол, но продолжительность его действия достигает 4—4,5 ч. Т1/2 тербуталина 3-4 ч.

Формотерол (форадил, оксис) относится к β2-адреностимуляторам длительного действия, продолжительность бронходилатирующего эффекта 8—10 ч и более. Препарат дает продолжительный эффект не только при приеме внутрь, но и в ингаляциях. Абсорбируется в среднем на 60%, с белками связывается до 65%, интенсивно метаболизируется в печени с образованием глюкуронидов. Элиминируется с мочой и калом до 94% введенной дозы, в основном в виде метаболитов, количество неизмененного формотерола не превышает 7-14%. Кумуляции не отмечено.

В отличие от сальметерола формотерол можно использовать в качестве препарата «скорой помощи» для купирования бронхоспазма, так как бронхорасширяющее действие этого лекарственного средства проявляется уже через несколько минут после ингаляции.

Формотерол выпускается также в виде комбинированного препарата с будесонидом (симбикорт) для базовой терапии больных БА.

 

Сальметерол (серевент) относится к β2-адреностимуляторам длительного действия, бронхолитическое действие продолжается до 12 ч. Сальметерол быстро гидроксилируется в печени, основная часть введенной дозы элиминируется в течение 72 ч. Полностью препарат элиминируется в течение 168 ч через почки (23%) и через желудочно-кишечный тракт (57%).

Высокая β2-селективность сальметерола обеспечивает минимальный риск побочного действия, особенно на сердце.

Препарат назначают в дозе 50 мкг 2 раза в сутки. В случае более тяжелого течения заболевания необходимо использование препарата в дозе до 100 мкг.

Частота побочных эффектов препарата (головная боль, судороги мышц, тремор, сердцебиения) не отличается от таковой других симпатомиметиков и составляет 1,5—3% при назначении препарата в дозе 50 мкг, повышаясь до 7-8% при дозе 100 мкг.

Сальметерол выпускается также в виде комбинированного препарата с флютиказоном (серетид).