Отдельные представители

Протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин, химопсин) способны разрывать пептидные связи гликопротеидов, уменьшая тем самым вязкость и эластичность мокроты. В настоящее время применение протеолитических ферментов ограничено, так как эти ЛС способны вызвать кровохарканье и аллергические реакции с развитием бронхоспазма.

Производные цистеина. Из производных цистеина наиболее часто применяют Ы-ацетил-Ь-цистеин (флуимуцил), который разрывает дисульфидные связи белков слизи. Препарат применяют в виде аэрозоля и внутрь. Ацетилци-стеин следует применять с осторожностью у пожилых и ослабленных больных, которые не могут активно откашливать отделяющуюся мокроту. Фармакодинамика.

 

Бромгексин (бисольвон). Активным метаболитом бромгексина, гораздо более эффективным, чем бромгексин, является амброксол (амбросан). Эти ЛС не только влияют на состав секрета, но и положительно действуют на синтез гликопротеидов в бронхиальном эпителии. Бромгексин и амброксол нетоксичны и очень хорошо переносятся больными. НЛР встречаются крайне редко. Фармакодинамика.

 

Альфа-ДНКаза. Препарат является генно-инженерным вариантом природного фермента человека, расщепляющего внеклеточную ДНК. Применяется у больных муковисцидозом, так как гнойный секрет в дыхательных путях этих пациентов содержит высокие концентрации внеклеточной ДНК. Альфа-ДНКаза гидролизирует ДНК в мокроте и достоверно снижает ее вязкость. Препарат применяют в виде ингаляций.

К отхаркивающим средствам рефлекторного действия относятся ипекакуана, термопсис, корень истода. При их использовании усиливается секреция слюнных желез, повышается тонус бронхиальной мускулатуры. Эффективным отхаркивающим средством является йодид калия, который увеличивает секрецию и разжижает секрет.

  Фармакодинамика.

 

 

     20. Перечислите группы лекарственных средств, применяемых для лечения бронхообструктивного синдрома. Клинико-фармакологическая характеристика стабилизаторов мембран тучных клеток. Показания и противопоказания к применению. Отдельные представители. Особенности применения стабилизаторов мембран тучных клеток. Побочные эффекты и меры их профилактики. Взаимодействие стабилизаторов мембран тучных клеток. с лекарственными средствами других групп.

 

Эталон ответа

Клиническая фармакология стабилизаторов мембран тучных клеток

 

Фармакодинамика и механизм действия. Стабилизаторы мембран тучных клеток ингибируют высвобождение гистамина, лейкотриена С4, простагландина D2 и других биологически активных веществ из различных клеток, находящихся в просвете слизистой оболочке бронхов. Благодаря этому они оказывают умеренное (по сравнению с глюкокортикостероидами) противовоспалительное действие. Длительное непрерывное применение этих ЛС уменьшает гиперреактивность бронхов, улучшает бронхиальную проходимость, снижает интенсивность и частоту приступов бронхиальной астмы (БА). Однако эти ЛС эффективны только при легких формах БА. При их приеме снижается потребность в бронхорасширяющих препаратах. Терапевтический эффект развивается к концу 1-й недели лечения.

Показания. Легкая БА и некоторые аллергические заболевания.

Противопоказания. Гиперчувствительность, детский возраст. С осторожностью следует назначать препараты этой группы беременным

(I триместр).

Отдельные препараты

Недокромил

Недокромил (тайлед) — противоаллергическое средство, стабилизатор мембран тучных клеток.

Фармакокинетика. После ингаляции 10-18% ЛС оседает на стенках бронхиального дерева. 5% введенной дозы абсорбируются в системный кровоток. Незначительное количество (2—3%) абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. До 89% обратимо связывается с белками плазмы. Максимальная концентрация 5-90 мин. Т(/., 3,3—3,5 ч. Не метаболизируется, выводится из организма в неизмененном виде с мочой (около 70%) и калом (приблизительно 30%).

НЛР встречаются редко (кашель, бронхоспазм, тошнота, рвота, диспепсия).

Взаимодействие с другими ЛС. Эффект усиливается при совместном назначении с пероральными и ингаляционными формами стимуляторов β-адренергических рецепторов, пероральными и ингаляционными формами глюкокортикостероидов, теофиллином и другими производными метилксантина, ипратропиумом бромидом.

 

Кромоглициевая кислота

Кромоглициевая кислота (интал) — противоаллергическое средство, стабилизатор мембран тучных клеток. По фармакодинамическим параметрам практически не отличается от недокромила.

 

 

Клинические аспекты фармакокинетики, основные понятия и фармакокинетические параметры. Пути введения лекарственных средств. Всасывание лекарственных средств. Факторы, влияющие на всасывание лекарственных средств. Взаимодействие пищи с лекарственными средствами.

  Фармакокинетика — это учение о путях поступления лекарств в организм больного, их распределении и метаболиз­ме, путях и механизмах выведения из него.

Пути введения лекарственных веществ. Существуют два ос­новных пути введения лекарств в организм больного: а) энтеральный — через желудочно-кишечный тракт; б) парентераль­ный — минуя желудочно-кишечный тракт.

К энтеральным путям введения относятся: введение лекарственных веществ через рот, под язык и в прямую кишку. Пероральный способ введения лекарств является самым распро­страненным, простым, удобным для больного, не требующим стерилизации препарата и специальных инструментов. Однако при этом действие лекарства развивается только через опреде­ленный промежуток времени. Препарат может разрушаться в содержимом желудка и кишечника, оказывать раздражающее и повреждающее действие на слизистую желудочно-кишечного тракта. Многие лекарства частично инактивируются в печени, куда поступают по системе воротной вены сразу же после вса­сывания из пищеварительного тракта. Введенные через рот ле­карственные препараты могут проявлять местное действие, но большинство из них попадает в кровеносную систему и оказы­вает системное действие на организм больного.

При введении под язык (сублингвально) лекарственные веще­ства очень быстро всасываются, так как слизистая полости рта обильно кровоснабжается. Лекарства сразу попадают в общий кровоток через верхнюю полую вену, т. е. при первой циркуля­ции в системе кровообращения они минуют печень. Таким путем вводятся лекарственные препараты, которые разрушаются в же­лудочно-кишечном тракте либо значительно инактивируются в печени, а также при оказании экстренной помощи (например, нитроглицерин принимаю] под язык при стенокардии).

В прямую кишку (ректально) лекарственные препараты вво­дятся в форме суппозиториев (свечей) или микроклизм объе­мом до 100 мл.

В силу особенностей кровоснабжения слизис­той прямой кишки около 50 % всасывающегося лекарства ми­нует воротную

систему печени, поэтому фармакологический эффект для ряда лекарств при введении в прямую кишку может быть более

выраженным, чем при приеме через рот. Лекарст­венные вещества, имеющие структуру белков, жиров и полиса­харидов,

через слизистую прямой кишки не проникают.

Скорость и степень всасывания лекарственных веществ в желудочно-кишечном тракте зависят от механизма всасыва­ния, присущего данному препарату, а также определяются функциональным состоянием слизистой. Для каждого лекар­ственного вещества существует специальный показатель — биодоступность. Он характеризует полноту и скорость по­ступления лекарства и кровоток из места введения. Определяется биодоступность по времени появления и нахождения лекарст­венного препарата, а также по уровню его концентрации в крови. Механизмы проникновения лекарственных средств через био­логические барьеры.

Основными механизмами всасывания или прохождения лекарственных веществ через биологичес­кие барьеры (рис. 2) являются:

Ø пассивная диффузия. Так проникают через биологические
барьеры липофильные, т. е. хорошо растворимые в липоидах,
лекарственные вещества. Интенсивность всасывания опреде­
ляется градиентом концентрации лекарственного вещества,
т. е. разностью его концентрации по обе стороны мембраны;

Ø облегченная диффузия. Липидорастворимые лекарст­
венные вещества проникают через биологические мембраны
по градиенту концентрации, но с большей скоростью, чем
при простой диффузии. Это обеспечивается специальными
веществами-переносчиками;

Ø фильтрация. Благодаря фильтрации через поры, имею­
щиеся в мембранах, проникают вода, некоторые ионы и мел­
кие гидрофильные молекулы лекарственных веществ. Интен­
сивность фильтрации зависит от гидростатического и осмотичес­
кого давления.

Процессы диффузии и фильтрации осуществляются без затрат

активная диффузия. В лом случае перемещение лекар­
ственных веществ через мембраны осуществляется с помо­
щью специальных транспортных систем, содержащихся в са­
мих мембранах. Отличием этого механизма транспорта от
простой и облегченной диффузии является и то, что лекарст­
венное вещество перемещается через мембрану против гради­
ента концентрации (из области низкой в область высокой
концентрации). Посредстом активной диффузии всасывают­
ся гидрофильные полярные молекулы, некоторые неоргани­
ческие ионы, сахара, аминокислоты.

Ø Активный транспорт
осуществляется с затратой энергии;

пиноцито). Процесс транспорта осуществляется посред­
ством образования из структур клеточных мембран специаль­
ных пузырьков, в которых заключены частицы лекарственного
вещества. Пузырьки перемещаются к противоположной сторо­
не мембраны и высвобождают свое содержимое (экзоцитоз).

Лекарственные препараты, введенные энтерально, всасывают­ся главным образом посредством простой диффузии и фильтра­ции.

Меньшее значение имеют активный транспорт и пиноцитоз.

Более разнообразны парентеральные пути введения лекар­ственных веществ: подкожный, внутримышечный, внутри­венный,

внутриартериальный, внутрикостный, внутрибрю-шинный, ингаляционный, в спинномозговой канал и некото­рые другие.

Наиболее часто используются подкожный, внут­римышечный и внутривенный.

Введение лекарств под кожу по сравнению с внутримы­шечным и внутривенным способами может сопровождаться

более выраженной болевой реакцией из-за наличия в поверх­ностных тканях большого количества чувствительных

нерв­ных окончаний. Поэтому в детской практике этот путь введе­ния используется реже.

В мышцы не рекомендуют вводить растворы лекарственных препаратов, обладающих раздражающими свойствами,

так как может развиться воспалительная реакция, образоваться ин­фильтраты и даже произойти некроз тканей в месте введения.

Наиболее быстро проявляется фармакологическое дейст­вие лекарственных препаратов при внутривенном введении,

по­этому в вену растворы большинства лекарств рекомендуется

вводить медленно, предварительно разбавив их изотонически­ми растворами глюкозы или натрия хлорида. Внутривенно нельзя назначать лекарственные вещества, плохо растворимые в воде, масляные растворы (возможна эмболия, закупорка со­судов), вещества с раздражающими свойствами (возможно об­разование тромбов), а также средства, побочным действием которых является влияние на свертывающую систему крови.

Внутриартериалыюс введение лекарств используют при ле­чении сосудистых и некоторых онкологических заболеваний. Иногда таким путем вводят рентгеноконтрастные вещества.

Внутрикостно лекарственные препараты назначают в слу­чаях, когда затруднено их введение другими путями (напри­мер, при ожоговой болезни или с целью местной анестезии конечностей).

Газообразные и летучие вещества вводят путем ингаляции (вдыхания). Ткань легкого обильно кровоснабжается, сум­марная общая поверхность альвеол очень велика, за счет это­го лекарства легко и быстро попадают в кровь. Так вводят не­которые средства для общей анестезии (наркоза). Ингаляци­онный путь введения характеризуется также мягкостью и точ­ностью управления фармакологическим эффектом, вызывае­мым вводимым веществом.

Введение в спинномозговой канал используют в случаях пло­хой проницаемости лекарственных веществ через гематоэн-цефалический барьер (например, некоторые антибиотики) или для анестезии тканей, получающих иннервацию из ниже­лежащих отделов (по отношению к месту введения) сегментов спинного мозга.

К парентеральным путям относятся также введение лекар­ственных веществ методом ионофореза, с помощью специ­альных лечебных пластырей и др.

Распределение лекарственных веществ в организме. Для то­го чтобы лекарственный препарат оказал системное действие, он должен первоначально из места введения проникнуть в кровеносное русло. Стенка капилляра имеет характер порис­той мембраны (величина пор - около 2 мм). Гидрофильные соединения определенной молекулярной массы проникают внутрь капилляра через поры мембраны благодаря фильтра­ции, а липофильные — непосредственно через структуры мем­браны путем простой диффузии. Попав в кровеносное русло, лекарственное вещество током крови разносится по всему ор­ганизму. Затем из кровеносных капилляров посредством тех■ г ш,.j..r.M.iiiiiii) Основными mci.iI),> шческими реакциями ннляклся окисление, восстлноп i.-imc, i идролиз и конъюга­ция (присоединение к и р ч" i пенному веществу отдельных химических фум пироп, ч) 11роисходящие в организме хими­ческие |И'.1М111и i.1 i.i in шруются ферментными системами, принимающими \ члстие в обмене веществ.

I 1.1ММ.1Я роль в биотрансформации лекарственных ве-пич in принадлежитмикросомальным ферментам печени, кото­рые превращают липофильные соединения в гидрофильные и тем самым способствуют выведению их из организма. Образую­щиеся химические соединения (метаболиты, конъюгаты), как правило, снижают или теряют фармакологическую активность, присущую исходному лекарственному веществу. Однако в ряде случаен мегаГюлмм.1 (кпгг ампвны, чем исходное лекарство. V ми\ можем мсгои I.» я vip.iMcp фармакологической активное-i м, iirpc.'iKi > но ip.ici.iei ткепчностьдля больного.

'IcK.ipc шейные вещества, относящиеся к ионизированным iiMcoKoi пдро(|)п;1ьным соединениям, а также некоторые средст-н.1;иш наркоза в организме больного в химические реакции не вступают. Они выводятся из организма в неизмененном виде.

Пути выведения лекарственных веществ из организма боль­ного. Лекарственные препараты являются для организма больного чужеродными веществами и постепенно выводятся из пего. Только некоторые химические соединения (напри­мер, тяжелые металлы) могут накапливаться и длительно на­ходиться в организме.

Основными путями выведения лекарственных веществ яв­ляются почки и печень. Меньшее значение имеет выведение лекарств через легкие с выдыхаемым воздухом, а также пото­выми и слюнными железами.

В выведении лекарственных веществ почками участвуют все три основных механизма их функционирования: фильтра­ция, реабсорбния и секреция (рис. 5). Лекарственные вещест­ва, содержащиеся в плазме и относящиеся к низкомолекуляр­ным соединениям, легко фильтруются через поры мембран ка­пилляров и клубочков почек. Однако большая часть профильт­ровавшихся веществ подвергается обратному всасыванию в кровь (реабсорбции) в почечных канальцах простой диффузи­ей. С ее помощью могут проникать из крови в просвет каналь­цев неполярные соединения. Существенное значение в про­цессе выведения лекарственных веществ почками имеет также активная секреция, осуществляемая в проксимальных ка­нальцах с участием специальных транспортных систем.

же механизмом фильтрации и пассивной диффузии оно про­никает и интерсгициальмую (межклеточную) жидкость, окру­жающую капилляры. Из нее лшюфильные веществалегко про­никают внутрь близлежащих клеток путем диффузии, а гидро­фильные могу! попасть в клетки лишь с помощью специаль­ных транспортных систем, т. е. механизмом активного транс­порта (рис. 3). В конечном счете лекарственные вещества взаи­модействуют с теми биологическими системами (структура­ми), которые определяют их специфическое действие.

Для многих препаратов часть лекарственного вещества, находящегося в кровеносном русле, взаимодействует с белка­ми плазмы, к основном с альбуминами.

 

 

    22. Клинико-фармакологическая характеристика гиполипидемических средств. Классификация гиполипидемических средств. Показания и противопоказания к применению. Отдельные представители. Особенности применения гиполипидемических средств. Побочные эффекты и меры их профилактики. Взаимодействие гиполипидемических средств с лекарственными средствами других групп.

 

Эталон ответов

Клиническая фармакология гиполипидемических средств

   Несмотря на прогресс в диагностике и лече­нии, атеросклероз остается необратимым заболеванием. Целями лечения ате­росклероза становятся замедление его развития и профилактика осложнений, что достигается изменениями липидного спектра.

Стабильное снижение уровня холестерина в плазме крови приводит к обратному развитию атеросклероза артерий и уменьшению смертности от сердечнососудистых заболеваний. Липиды в крови человека представлены триглицеридами, фосфолипидами и холестерином и находятся в связанной с белками форме - в составе липопротеинов (ЛП). Существуют также не связанные с белками жирные кислоты.

Все ЛП подразделяют на 4 класса:

• хиломикроны

• ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП)

• ЛП низкой плотности ( ЛПНП)

• ЛП высокой плотности (ЛПВП).

 

Нормальные (желательные) показатели липидов представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Нормальные показатели содержания липидов в крови

Фракция липидов	Содержание
	ммоль/л	мг/дл
Общий холестерин ЛПНП ЛПВП Триглицериды	< 5,2 < 3,4 > 0,9 < 2,3	< 200 < 130 > 35 < 200

 

Гиполипидемическая тера­пия особенно актуальна в рамках первичной (при еще не развившемся заболе­вании) либо вторичной профилактики ИБС (у больных ИБС). Содержание липидов в плазме крови зависит от характера питания, массы тела, физичес­кой активности, потребления алкоголя, курения. Оздоровление образа жизни представляется в этом плане очень значимым. При неэффективности к лечению добавляют гиполипидемические средства.

К липиднормализующим средствам относятся:  

 

Ø ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы (статины)

Ø производные фибриковой кислоты (фибраты); никотиновая кислота

Ø секвестранты желчных кислот (анионообменные смолы) 

Ø пробукол

Ø гепарины

Ø эссенциальные фосфолипиды

Ø препараты (пищевые добавки) на основе жира морских рыб.   

 

Из приведенных липиднормализующих средств для коррекции гиперлипидемий используют в основном три класса препаратов: статины, фибраты и препараты никотиновой кислоты.

Выбор класса и конкретного препарата определяется типом гиперлипопротеидемии.

Наиболее убедительные данные о снижении сердечно-сосудистой и общей смертности, частоты коронарных и церебральных катастроф получены при использовании статинов.

Вместе с тем при некоторых формах гиперлипидемий обосновано применение фибратов и никотиновой кислоты.