Взаимодействие лекарственных средств

 

Под взаимодействием ЛС понимается изменение фармакологического эффекта одного или нескольких ЛС при одновременном или последовательном их приме­нении. Клинически значимы взаимодействия ЛС, из­меняющие эффективность и безопасность фармакотерапии. Взаимодействие ЛС, приводящее к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии, лежит в основе рационального комбинирования препаратов.

На­пример, комбинация ампициллина с оксациллином по­вышает эффективность антибактериальной терапии пу­тем расширения спектра действия, а присоединение к фуросемиду амилорида (калийсберегающий диуретик) повышает безопасность диуретической терапии в отно­шении развития гипокалиемии.

Однако взаимодействие ЛС может приводить и к снижению эффективности фармакотерапии. При этом говорят о нерациональном комбинировании ЛС. Например, практически все НПВС снижают эффективность ингибиторов АПФ при арте­риальной гипертензии и хронической сердечной недо­статочности.

Кроме того, выделяют потенциально опас­ные комбинации ЛС, когда совместное назначение препаратов приводит к снижению безопасности фарма­котерапии. Потенциально опасные комбинации ЛС яв­ляются серьезной клинической проблемой. Причиной смерти пациентов являются вза­имодействия ЛС в потенциально опасных комбинаци­ях.                      

Виды взаимодействия ЛС

По механизму различают фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие ЛС. Под фармакокинетическим взаимодействием понимается влияние одного ЛС на фармакокинетические процессы (всасывание, распре­деление, метаболизм, выведение) другого. Результатом фармакокинетического взаимодействия становится изменение концентрации ЛС в плазме, а следо­вательно, и на специфических молекулах-мишенях ЛС (рецепторах, ферментах, ионных каналах и т.д.).

Под фармакодинамическим взаимодействием понима­ется влияние одного ЛС на фармакологическую активность другого, при этом концентрация ЛС в плазме не изменяется. Чаще всего при фармакодинамическом взаимодействии одно ЛС вмешивается в механизм действия другого.

 

                          Фармакокинетическое взаимодействие ЛС

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС может происходить на уровне всасывания, распределения, метаболизма и выведения.

Взаимодействие ЛС при всасывании. Изменение всасывания через желудоч­но-кишечный тракт одних ЛС под действием других может включать в себя образование хелатных соединений, изменение рН, влияние на нормальную микрофлору кишечника, повреждение слизистой оболочки кишечника, изме­нение моторики желудочно-кишечного тракта и др. Эти изменения могут приводить к ослаблению или усилению вса­сывания через желудочно-кишечный тракт. Как правило, взаимодействие ЛС на уровне всасывания развивается при их одновременном приеме или интер­вале между приемами ЛС менее 2 ч. Взаимодействие при всасывании особен­но значимо для ЛС с коротким периодом полувыведения, а также для препа­ратов, требующих быстрого достижения максимальной терапевтической концентрации (даже при незначительном уменьшении всасывания подобных ЛС достигаются лишь субтерапевтические концентрации, а следовательно, снижается эффективность фармакотерапии). В то же время изменение всасы­вания практически не влияет на биодоступность ЛС с длинным периодом по­лувыведения.

Изменение рН желудочного содержимого. Большинство ЛС являются слабыми кислотами или слабыми основаниями. Повышение рН желудочного содержимого повышает ионизацию слабых кислот и снижает ионизацию слабых оснований, следова­тельно, всасывание первых будет угнетаться, а вторых усиливаться.

Таким об­разом, ЛС (антациды, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонного насоса), влияющие на рН желудочного содержимого, могут вли­ять на всасывание применяемых совместно с ними ЛС. Совместное применение антацидов с барбитуратами (слабые кислоты) приводит к полному устранению снотворного эффекта последних. В противоположность этому увеличение рН желудочного содержимого при приеме антацидов повышает всасывание буформина (слабое основание) примерно на 25%, что увеличивает вероятность развития гипогликемии. При увеличении рН желудочного содержимого пре­параты в форме кишечно-растворимых таблеток могут всасываться быстрее (так как быстрее растворяется оболочка таблетки), до того, как препарат дос­тигает тонкой кишки. Таких взаимодействий при всасывании можно избе­жать, если назначать ЛС с интервалом не менее 2 ч.

Изменение нормальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта. Нормаль­ная микрофлора желудочно-кишечного тракта активно участвует во всасыва­нии некоторых ЛС (дигоксин, эстрогены и др.). Антибактериальные ЛС, осо­бенно широкого спектра, влияя на нормальную микрофлору, могут влиять на всасывание. Совместное применение дигоксина и эритромицина приводит к повышению концентрации дигоксина в крови, что сопровождает­ся НЛР вплоть до гликозидной интоксикации.

  Повреждение слизистой оболочки кишечника. Цитостатики, применяемые при химиотерапии злокачественных опухолей, могут повреждать слизистую оболочку кишечника, что приводит к замедлению всасывания некоторых ЛС. Циклофосфамид, винкристин, прокарбазин могут угнетать всасывание дигок­сина, при этом его эффективность снижается.

     Изменение моторики желудочно-кишечного тракта может приводить либо к ускорению, либо к замедлению всасывания ЛС. Увеличение скорости опо­рожнения желудка в большинстве случаев ускоряет всасывание ЛС, поскольку

ЛС быстрее достигает большой поверхности всасывания в тонкой кишке. Моторику могут усиливать метоклопрамид, домперидон, цизаприд, эритромицин, слабительные ЛС. Противоположное дей­ствие - увеличение времени прохождения ЛС по желудочно-кишечному трак­ту при приеме антихолинергических ЛС, наркотических анальгетиков. Всасывание и биодоступность ЛС увеличиваются, а следовательно, повышается риск НЛР.

Взаимодействие ЛС при распределении. Среди всех взаимодействий ЛС при распределении наибольшее значение имеет взаимодействие на уровне связи с белками плазмы. Ряд ЛС имеют высокое сродство к белкам плазмы. ЛС - слабые кислоты связываются с альбумином, а ЛС - слабые основания - с кислым гликопротеином. Если в крови оказывается ЛС с более высоким срод­ством к белкам, оно вытеснит из связи конкурента, обладающего меньшим сродством к белкам. Этот часто встречающийся механизм приводит к увели­чению свободной, или активной, фракции ЛС, которая хуже связывается с белками, тем самым усиливая его фармакологическое действие, в том числе и НЛР. Так, салицилаты, бутадион, клофибрат увеличивают частоту внутренних кровотечений, вытесняя из связи с белком непрямые антикоагулянты (варфарин, синкумар, фенилин).

Взаимодействие ЛС при метаболизме (биотрансформации). В настоящее вре­мя известно более 300 ЛС, влияющих на метаболизм других ЛС. ЛС способны как повышать активность ферментов метаболизма Л С (индукция), так и по­давлять ее (ингибирование).

      Индукция ферментов метаболизма ЛС. Под индукцией ферментов метабо­лизма понимают абсолютное увеличение их количества и активности вслед­ствие воздействия на них определенного химического соединения, в частно­сти ЛС.

Ингибирование ферментов метаболизма ЛС - угнетение активности фер­ментов метаболизма под действием ксенобиотиков может быть опосредовано несколькими механизмами.

Некоторые препараты, обладающие высоким аффинитетом (сродством) к определенным ферментам (верапамил, нифедипин, исрадипин, хинидин), сни­жают метаболизм препаратов с более низким аффинитетом к этим ферментам. Подобный механизм называется конкурентным метаболическим взаимодействием.

Взаимодействие ЛС при выведении. Взаимодействие ЛС при выведении может включать в себе изменение клубочковой фильтрации, канальцевой секреции или канальцевой реабсорбции.

Изменение клубочковой фильтрации. ЛС, снижающие скорость клубочковой фильтрации, обычно снижают фильтрационное давление путем уменьшения объема циркулирующей крови (ОЦК) либо снижения артериального давления или тонуса почечных артерий. Совместное применение ЛС, снижающих ско­рость клубочковой фильтрации, с препаратами, выделяющимися преимуще­ственно путем пассивной фильтрации, приводит к повышению концентрации последних в крови и к развитию НЛР. Например, снижение скорости клубоч­ковой фильтрации фуросемидом приводит к угнетению фильтрации аминогликозидных антибиотиков с повышением их концентрации в крови и увеличе­нием риска нефротоксичности. Нефротоксичные ЛС, такие, как аминогликозиды, могут уменьшать количество функционирующих нефронов и снижать скорость клубочковой фильтрации с накоплением в организме некоторых ЛС, напри­мер дигоксина.

  Изменение канальцевой секреции. Ряд ЛС, особенно органические кислоты, активно секретируются в проксимальной части канальца нефрона. Активный энергозависимый транспорт органических анионов и катионов - это уникаль­ная система. Ингибирование этой системы может привести к повышению кон­центрации в крови ЛС, основным путем выведения которых является канальцевая секреция. Так, хинидин, ингибируя канальцевую секрецию дигоксина, почти в 2 раза повышает его концентрацию в крови.

Изменение канальцевой реабсорбции. Реабсорбция отфильтрованных и секретированных ЛС происходит в дистальной части канальца и в собирательных трубочках, причем реабсорбции подвергаются только неионизированные мо­лекулы ЛС. Поскольку на ионизацию ЛС сильно влияет рН мочи, его измене­ние может существенно изменять реабсорбцию ЛС. Так, при закислении мочи (например аскорбиновой кислотой) угнетается реабсорбция ЛС - слабых ос­нований, а при ощелачивании ЛС - слабых кислот. Важный и клинически значимый пример таких взаимодействий - использование бикарбоната на­трия для ощелачивания мочи и ускорения выведения аспирина или салицилатов (слабые кислоты) при отравлении этими ЛС. Кроме того, при лечении сульфаниламидами (слабые кислоты) для предупреждения НЛР (кристаллурии и др.) применяют щелочное питье (щелочные минеральные воды).

При снижении рН мочи угнетается канальцевая реабсорбция амфетамина, имипрамина, кодеина, морфина, новокаина, хинина, хлорохина, при повы­шении рН - аминокислот, барбитуратов, налидиксовой кислоты, нитрофу-рантоина, салицилатов, сульфаниламидов, фенилбутазона.

 

                Фармакодинамическое взаимодействие ЛС

Фармакодинамичвским называют взаимодействие, при котором одно ЛС изменяет фармакологический ответ организма на другое ЛС. Фармакодина­мическое взаимодействие связано с изменением фармакологической активно­сти ЛС без изменения его концентрации в крови и на молекулах-мишенях ЛС (рецепторах, ферментах, ионных каналах и т.д.). Клинически значимым ре­зультатом фармакодинамического взаимодействия ЛС может быть антагонизм или синергизм. Под антагонизмом понимается взаимодействие ЛС, приводя­щее к устранению части или всех фармакологических эффектов одного или нескольких ЛС. Синергизмом называют однонаправленное действие ЛС, обес­печивающее более сильный фармакологический эффект, чем действие каждо­го ЛС в отдельности. Различают следующие виды синергизма:

• Сенситизирующее взаимодействие - фармакологический эффект ЛС усиливается другим Л С, собственно не дающим такого фармакологического эффекта.

• Аддитивное действие - результат синергического взаимодействия ЛС, при котором фармакологический эффект комбинации больше, чем действие одного из компонентов, но меньше предполагаемого суммарного эффекта.

  • Суммация действия - фармакологический эффект комбинации ЛС, примерно равный сумме эффектов каждого из них.

• Потенцирование - конечный фармакологический эффект комбинации ЛС, превышающий сумму эффектов каждого компонента.

  Синергическое фармакодинамическое взаимодействие. В основе синергического взаимодействия лежит однонаправленное действие совместно применяемых ЛС. Приведем несколько примеров синергического фармакодинамического взаимодействия. β-Адреноблокатор пропранолол и блокатор медленных кальциевых каналов верапамил снижают сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект), уменьшают частоту сердеч­ных сокращений (отрицательный хронотропный эффект), угнетают атриовен-трикулярную проводимость и т.д. Совместное применение этих препаратов усиливает указанные фармакологические эффекты, комбинация пропранолола и верапамила потенциально опасна. Гипогликемическое действие инсули­на может значительно усиливаться гипогликемизирующими средствами груп­пы сульфонилмочевины. Хотя иногда такие взаимодействия используются в терапевтических целях, они могут вызывать серьезные НЛР (гипогликемию) и требуют более жесткого контроля безопасности. Комбинация - теофиллина с β2-адреномиметиками, например сальбутамолом, обеспечивает гораздо более сильное бронхолитическое действие, чем эти ЛС по отдельности, но суще­ственно увеличивает риск нарушений ритма сердца. Большинство антибиоти­ков подавляют активность нормальной микрофлоры кишечника, синтезирую­щей витамин К, поэтому при их совместном применении с непрямыми антикрагулянтами (по механизму действия они являются антагонистами вита­мина К) значительно повышается риск геморрагических осложнений.

Антагонистическое фармакодинамическое взаимодействии. Влияние НПВС на эффективность антигипертензивных ЛС служит. НПВС угнетают гипотензивный эффект ингибиторов АПФ, диуретиков, β-адреноблокаторов. Кроме того, назначение НПВС больным с хрони­ческой сердечной недостаточностью увеличивает частоту декомпенсаций, что, по-видимому, связано со снижением эффективности диуретиков и ингибито­ров АПФ. Механизм этих феноменов связывают с угнетением синтеза вазодилатирующих простагландинов в почках.

Взаимодействие на уровне транспортных медиаторных систем. Совместное применение антидепрессантов - ингибиторов МАО с симпатомиметиками (фенамин, эфедрин) приводит к гипертоническому кризу, который может со­провождаться делирием и нарушениями ритма сердца. Дело в том, что симпа-томиметики способствуют выбросу из симпатических окончаний избыточных количеств норадреналина, который накапливается в них в результате угнете­ния МАО. Ингибиторы МАО вступают в подобное взаимодействие с некото­рыми пищевыми продуктами, содержащими симпатомиметическое соедине­ние тирамин (сыр камамбер).

 

                              Факторы, влияющие на взаимодействие ЛС

Риск возникновения опасных взаимодействий ЛС зависит от многих фак­торов, в основном от возраста больного, сопутствующих заболеваний, поли-прагмазии, терапевтической широты применяемых ЛС.

 Возраст больного. Взаимодействия ЛС чаще отмечаются в так называемых крайних возрастных группах, т.е. у пожилых и новорожденных. Это можно

объяснить особенностями фармакокинетики ЛС. Процессы метаболизма, распределения и выведения ЛС у новорожденных еще несовер­шенны, а у пожилых замедлены из-за возрастных изменений функций желу­дочно-кишечного тракта, печени, почек. ЦНС пожилых более чувствительна к наркотическим анальгетикам и бензодиазепинам, а кишечник и мочевой пузырь — к М-холиноблокаторам. Кроме того, у пожилых, как правило, много сопутствующих заболеваний и, следовательно, им назначают большее число ЛС (полипрагмазия). В связи с этим пожилые и новорожденные нуждаются в более тщательном подборе Л С, чтобы не допустить опасных вза­имодействий.

Сопутствующие заболевания. Риск опасных взаимодействий ЛС при сопут­ствующих заболеваниях увеличивают:

• изменения при некоторых заболеваниях (хроническая сердечная недо­статочность, заболевания печени и почек) фармакокинетики ЛС, прежде все­го из-за поражения слизистой оболочки кишечника, почек, печени, снижения синтеза белков плазмы крови;

• длительное применение ЛС — индукторов или ингибиторов ферментов метаболизма, а также ЛС, вытесняющих другие препараты из связи с белком, и т.д.

Полипрагмазия. Риск опасных взаимодействий особенно высок при назна­чении сразу нескольких ЛС. Если больному назначено 2 ЛС, то вероятность взаимодействия составляет 3—5%, а если 10 ЛС, то — не менее 20%. Например, если больному, принимающему непрямой антикоагулянт варфарин, назначили ципрофлоксацин или циметидин, это скорее всего не приведет к клинически значимому взаимодействию, хотя увеличится вероятность повы­шения концентрации варфарина. Если назначены все 3 вышеперечисленных препарата, то концентрация варфарина в плазме резко возрастет и, следова­тельно, значительно увеличится риск серьезных геморрагических осложнений.

Терапевтическая широта ЛС. Риск опасного фармакокинетического взаи­модействия ЛС больше, если ЛС имеет небольшую терапевтическую широту (узкий терапевтический диапазон). Даже небольшое повышение концентра­ции таких ЛС в крови может привести к серьезным НЛР вплоть до интоксика­ции.

Узкий терапевтический диапазон имеют аминогликозиды, варфарин и дру­гие непрямые антикоагулянты, дигоксин и другие сердечные гликозиды, пе-роральные сахароснижающие ЛС, соли лития, теофиллин, трициклические антидепрессанты, фенитоин, циклоспорин А.

Таким образом, знание основных механизмов взаимодействия ЛС, учет факторов риска опасных взаимодействий ЛС, а также отлаженная система информирования о клинически значимых взаимодействиях ЛС позволяют повысить эффективность и безопасность фармакотерапии.

 

 

29. Особенности применения лекарственных средств у беременных, кормящих матерей, детей и лиц пожилого возраста.

  30. Перечислите группы лекарственных средств, применяемых для лечения хронической сердечной недостаточности. Клинико-фармакологическая характеристика кардиотонических средств негликозидной природы. Показания и противопоказания к применению. Отдельные представители. Особенности применения кардиотонических средств негликозидной природы. Побочные эффекты и меры их профилактики. Взаимодействие кардиотонических средств негликозидной природы с лекарственными средствами других групп.

      

31. Клинико-фармакологическая характеристика антигистаминных лекарственных средств. Классификация антигистаминных лекарственных средств. Показания и противопоказания к применению. Отдельные представители. Особенности применения антигистаминных лекарственных средств. Побочные эффекты и меры их профилактики. Взаимодействие антигистаминных лекарственных средств с лекарственными средствами других групп.