L8: Farmakokineetilised aspektid ravimidisainis

Mis on farmakokineetika?

Uurib ainete saatust organismis: imendumist, jaotumist kudede ja koevedelike vahel, keemilist muundumist (biotransformatsioon) ning aine ja selle metaboliitide eraldumist organismist.

Milliseid farmakokineetilisi aspekte tuleb arvestada ravimidisainis?

- Lahustuvus veres ja seedetraktis

- Lahustuv rasvas, läbimaks membraane

- Stabiilne, elamaks üle mao happelist keskkonda ja kontakti ensüümidega

- Võidakse sapi kaudu seedetrakti tagasi suunata

- Aju-vere barjääri ületamine

- Keemiline stabiilsus; ei lagune vesikeskkonnas, taluvad maohapet (ester või laktaam). Võib aga ka otse vereringesse viia, kasutada happekindlaid kapsleid või sünteesides stabiilsema aine.

- Metaboolne stabiilsus; ensüümie suhtes, eriti maksas. Tekkivad metaboliidid on oluline ravimi omaduste teadmiseks ning need võivad olla toksilised või kantserogeensed.

3) Hüdrofoobsus. Lahustuvus vs membraaniläbitavus.

Polaarsed ravimid eralduvad neerude kaudu ja ei läbi membraane. Seonduvad tugevamini retseptoritega, kuid raske kohale toimetada.

Lipofiilsed aga lahustuvad seedetraktis halvasti, võivad minna rasva gloobulitega seostuma ning adsorbeeruvad rasvkoes (akkumuleerumine, toksiline kui desorbeeruvad).

Nt ülekaalulistel tuleb anda suurem kogus gaasi narkoosiks.

Nt barbituraadid - liiga lipofiilsed, ohutut doosi anda keerukas.

Järeldus: hea ravim on kompromiss lipofiilsuse ja polaarsuse vahel.

Alküül ja arüülrühmad - polaarsete rühmade maskeerimiseks

ROH ja PhOH (alkohol ja fenool) -> ROR või ROOR (eeter ja ester)

COOH (karboks.hape) -> COOR või CONH2 (ester ja amiid)

prim/sec amiinid -> amiid või sec/tert amiin

Alküülrühmad suurendavad hüdrofoobsust.

Sellise taktika kasutamine võib mõjutada siduvaid rühmi ja seeläbi ravimi aktiivsust, seda ^ või v.

Lahenduseks prodrugs e eelravimid -> sihtmärgil vabaneb kaitsev rühm.

 

4) Metabolismi kiirendamise ja aeglustamise võtted.

Ioniseerumine - NH2 rühmad. Olles nõrgad alused, on nad veres osaliselt ioniseeritud. Membraani läbivad mitteioniseeritult, kuid ioniseeritult lahustuvad ja seonduvad retseptorile hästi.

Tugevalt polaarsed ravimid (penitsilliinid)?

- otse vereringesse viia, kasutada eelravimit (prodrug), kus ioniseeruv rühm on ajutiselt maskeeritud (kaitstud), kasutada organismi enda transportvalkusid. Katse-eksitus.

 

Suurus - M<500 D, millest suuremad läbivad membraani halvasti tingituna polaarsetest rühmadest. Sobib pinotsütoos. M<200 lähevad läbi kanalite läbi membraani.

H-sidemete arv - mida suurem, seda väiksem tõenäosus jõuda sihtmärgini. Üle 5 HBD või üle 10 HBA ühend jõuvad sihtmärgini halvasti.

Nt: erütromütsiin, jõuab kohale vaid transportvalkude abil.

Fenelsiin - inhibeerib amiinide metabolismi. Süües amiinirikast toitu või amfetamiine viib kõrvalnähtudeni.

Doos – ideaalne oleks ühtlane tase, st pikem poolestusaeg ja väiksem annus. Võtad kord päevas ja kõik. Tuleb aga arvestada rassiliste ja sooliste, individuaalsete iseärasustega.

Metüleennihe – ühe metüülrühma võrra ühe kõrvalahela lühendamine nt sildenafiili puhul (viagra), suurem selektiivsus. (vajalik omaduste parandamisega kaasnenud lipofiilsuse vähendamiseks)

pKa ja steerika mõjutavad ka membraani läbitavust.

Hüdrolüüs - Estrid ja amiinid hüdrolüüsuvad kergelt. Seda saab kaitsta steerilise varjestusega, varjates nukleofiili või ensüümi jõudmise potentsiaalselt hüdrolüüsuva rühmani. Samuti saab labiilseid rühmi stabiliseerida heterotsüklitega.

Estri asendamine amiiniga; vähendab ensümaatilist hüdrolüüsi.

Nt prokaiin (novokaiin) lisametüülrühmadega -> lidokaiin, pikema toimeajaga anesteetik.

Sidemete nihe - takistada metaboolsete ensüümide mõju.

Nt noradrenaliin on lühikese mõjuajaga, kuid lisa C enne OH-d Salbutamoolil lisab stabiilsust.

Kergem metaboliseeritavus - jõuab sihtmärgini, toimib nagu peab, siis lahkub.

Nt artriidi preparaadile viidud lisa Me-rühm toimeaja vähendamiseks, polaarsed oksüdatsiooniproduktid eralduvad kiiremini.

Toksilisus - NO₂, Br, hüdrasiinid, hüdroksüülamiinid, polühalogeniseeritud rühmad -> toksilised produktid.

Try substituting chlorine for fluorine, less toxiciticity.