2020-01-14
82
Галоперидол (4-(пара-хлорфенил)-1-[3'- (пара-фторбензоил)-пропил]- пиперидинол-4) широко применяют в клинической практике в качестве антипсихотического средства при лечении шизофрении, различных психозов, а также для купирования психомоторного возбуждения различного генеза [38, 69, 262]. Кроме того, для галоперидола характерна противорвотная активность, связанная с избирательным угнетением хеморецепторных триггерных зон продолговатого мозга [38, 256], а также анестезирующее действие [99].
Клинические действия нейролептика обусловлены способностью избирательно блокировать дофаминовые рецепторы ЦНС [328]. В настоящее время охарактеризовано пять типов ДА-рецепторов. Галоперидол связывается преимущественно с Д2-рецепторами. ДА-рецепторы могут располагаться на пресинаптических мембранах дофаминовых нейронов (авторецепторы), а также на постсинаптических мембранах различных нейронов, включая пептидергические нейроны. Постсинаптические ДА-рецепторы могут быть представлены всеми подтипами, в качестве же авторецепторов могут выступать только Д2- и Д3-рецепторы. Активация авторецептора ингибирует дофаминовую трансмиссию путем уменьшения секреции и синтеза дофамина в нейронах. Низкие концентрации агонистов ДА-рецепторов приводят к активации авторецепторов, тогда как более высокие концентрации активируют постсинаптические ДА-рецепторы, что приводит к увеличению дофаминовой передачи [79].
В пределах ЦНС ДА-рецепторы найдены в среднем, промежуточном мозге, обонятельной луковице и сетчатке. 80-90% всех ДА-рецепторов обнаружено в стриатуме. Кроме того, тела нейронов дофаминергической системы находятся в лимбических образованиях, коре головного мозга, некоторых ядрах гипоталамуса, мозговых оболочках и в периферических тканях [3, 49, 79, 101]. В зависимости от локализации ДА-рецепторов дофамин оказывает различное действие. При связывании с постсинаптическими ДА-рецепторами полосатого тела дофамин стимулирует двигательную активность, поведенческие эффекты; связывание дофамина с постсинаптическими ДА-рецепторами гипофиза приводит к ингибированию секреции гипофизарных гормонов; с ДА-рецепторами надпочечников – к регуляции секреции альдостерона [70, 79, 103, 284]. Нейролептики блокируют эти эффекты [1, 2, 49, 98, 273, 287].
В патогенез шизофрении, шизотипических и бредовых расстройств кроме ДА-рецепторов вовлекаются и пептидные рецепторы [4]. В развитие психических болезней вовлекаются КРФ, вазопрессин, нейротензин, вещество Р, холецистокинин [120, 173, 174].
В организме деятельность пептидергических нейронов находится под контролем дофаминовой системы, поэтому изменение ее функционирования при введении галоперидола приводит к изменению уровня регуляторных пептидов в мозге.
Однократное введение нейролептика увеличило уровень мРНК препроэнкефалина в стриатуме и аккумбентном ядре [66]. Так, однократная внутрибрюшинная инъекция галоперидола увеличила содержание мРНК проэнкефалина и пронейротензина в хвостатом и аккумбентном ядрах у крыс [261]. Подхроническая доза галоперидола (3 мг/кг, вводимая внутрибрюшинно ежедневно в течение 5 дней) вызвала рост уровня мРНК препроэнкефалина в стриатуме в 1,8 раз (р<0,001) по сравнению с контрольными животными. Уровень опиоидных пептидов повысился в 1,6 раз (р<0,001) [57].
Таким образом, дофамин проявляет ингибирующее действие на экспрессию мРНК препроэнкефалина в стриатуме и аккумбентном ядре крысы, которое осуществляется через Д2-рецепторы [97, 154, 239]. При введении антагониста этих рецепторов, галоперидола, данный эффект подавляется [167, 228, 314].
Активация или ингибирование дофаминовых рецепторов влияет на содержание мет-энкефалина в гипофизе крыс.
Так, введение бромокриптина (агониста дофамина) в течение 3 дней вызвало уменьшение уровня мет-энкефалина в промежуточной доле гипофиза, а после 4-недельной обработки уровень мет-энкефалина снизился на 60-70%. Эти эффекты сохранялись в течение 4 дней после прекращения введения бромокриптина. В гипоталамусе и передней доли гипофиза существенные изменения выявлены не были [153, 154]. Соответственно при введении галоперидола уровень мет-энкефалина в промежуточной доле гипофиза был выше, чем в контроле [153]. Но существуют также данные о снижении содержания мет- и лей-энкефалина при повторной инъекции галоперидола [43] и уменьшении уровня мРНК препроэнкефалина на 42 % при хроническом потреблении нейролептика (3 недели) в передней доле гипофиза у самцов крыс.
Галоперидол влияет на секрецию энкефалина. В опытах in vitro агонисты Д2-рецептора увеличивали секрецию энкефалина при деполяризации клеток стриатума, не влияя на секрецию недеполяризованных клеток. Этот эффект был предотвращен галоперидолом. Возможно, возбуждение Д2-рецептора in vitro или in vivo облегчает секрецию энкефалина в стриатуме, но эндогенный дофамин не влияет на деятельность нейронов при обычных условиях [183, 211].
Вещество P участвует в развитии психоневрологических расстройств через взаимодействие с дофаминовой системой [169].
Однократное или многократное внутрибрюшинное введение нейролептика в дозе 1 мг/кг снижало в нигростриатальной области мозга содержание вещества Р и К, а также α- и β-препротахикининовых мРНК. Кроме того, наблюдался параллелизм между сроками снижения содержания исследованных мРНК и сроками максимального клинического действия галоперидола как антипсихотического вещества. Полагают, что галоперидол снижает биосинтез препротахикининовой мРНК, а взаимодействие между тахикининовыми и дофаминовыми нейронами играет роль в модуляции функций базальных ганглиев [67, 73, 187].
Хроническое воздействие галоперидола привело к увеличению уровня мРНК препротахикинина А в гиппокампальной CA3 подобласти и в коре больших полушарий [334], а также к уменьшению уровня мРНК препротахикинина А в аккумбентном ядре (14 %) [210, 226], в дорсолатеральной (19%) и медиальной (15%) частях хвостатого ядра [210, 226, 294]. Содержание мРНК препросоматостатина не изменились в исследованных областях мозга [65, 226]. В гипофизе и септе нейролептик увеличил экспрессию мРНК препротахикинина [89, 294]. Потребление галоперидол в течение 45 дней привело к уменьшению содержания фактора роста нервов в гиппокампе [254].
Холецистокинин проявляет эффекты, сходные с действием нейролептиков [323, 336]. У пациентов с диагнозом шизофрения, получающих нейролептики, уровень мРНК холецистокинина в мозге повышен по сравнению со здоровыми людьми [286]. Такой же эффект наблюдался в гиппокампе и коре больших полушарий при введении галоперидола [324].
Главные участки экспрессии гена ПОМК - промежуточная и передняя доли гипофиза и дугообразное ядро гипоталамуса [260]. Роль дофамина была исследована путем введения галоперидола и бромокриптина. В дугообразном ядре бромокриптин увеличил, а галоперидол уменьшил уровень мРНК ПОМК. Наоборот, в промежуточной доле гипофиза бромокриптин заметно понизил, а галоперидол повысил уровень мРНК на 100-150% [69, 172, 253]. Эффект бромокриптина на клетки гипофиза подтвердился и опытами in vitro [76]. Повышение уровня мРНК ПОМК в промежуточной доле гипофиза в результате действия галоперидола наблюдалось уже через 6 часов после обработки [103]. Полное аннулирование эффектов галоперидола было замечено спустя 2 недели после отмены препарата [172]. Эти данные указывают на то, что экспрессия гена ПОМК регулируется дофамином и что этот процесс отличается в мозгу и гипофизе [258, 319]. Хронический галоперидол (2 мг/кг в течение 14 дней) увеличил уровень мРНК ПОМК, пролактина, гормона роста и Д2-рецептора в гипофизе [187]. Даже кратковременная обработка галоперидолом (5 и 2 дня, 2 мг/кг в день) вела к существенным увеличениям уровня мРНК Д2-рецепторов и ПОМК в промежуточной доле гипофиза. В передней доле гипофиза подобных изменений не было обнаружено [70, 103].
Meador-Woodruff и соавт. обнаружили увеличение уровня мРНК ПОМК, а также β-эндорфина, α- и γ-меланоцитстимулирующего гормона в промежуточной доле гипофиза после хронического введения галоперидола и понижение уровня мРНК ПОМК, β-эндорфина, АКТГ и γ-меланоцитстимулирующего гормона в передней доле [229]. Авторы [229] предполагают, что биосинтез, процессинг и секреция ПОМК в гипофизе контролируется дофаминергической системой, но механизм влияния дофамина на переднюю и промежуточную долю гипофиза различен.
В опытах in vitro на клетках гипофиза дофамин (1 мM) уменьшил уровень мРНК ПОМК в промежуточной доле на 77%, но не повлиял на экспрессию гена ПОМК в передней доле. Бромокриптин (100 нМ) оказывал действие подобное дофамину. Эффектам дофамина и бромокриптина противодействовал галоперидол (10 мM). Уровни β-эндорфина и α-меланоцитстимулирующего гормона изменялись параллельно изменению синтеза ПОМК [212].
Галоперидол, вводимый в течение 7 – 21 дней (1,5 мг/кг, ежедневно), увеличил уровень β-эндорфина на 80 – 100% в промежуточной доле гипофиза крыс [69, 171, 172] и секрецию β-эндорфина in vitro [172], а также стимулировал меланотропную деятельность [284]. Бромокриптин соответственно уменьшал уровень α-меланоцитостимулирующего гормона в промежуточной доле гипофиза [284].
Хроническое воздействие антагониста Д2-рецептора (1 мг/кг) увеличило уровень β-эндорфина в промежуточной доле гипофиза, особенно N-ацетил-β-эндорфина-(1-31) и N-ацетил-β-эндорфина-(1-27), не затронув уровень N-ацетил-β-эндорфина-(1-26) [236], а также в среднем и продолговатом мозге всех N-ацетильных производных эндорфина. Уровень NH2-пептидов не изменился ни в одном из отделов [165, 236]. Обработка галоперидолом вызвала существенное увеличение концентрации β-, γ-, α-эндорфина и α-меланоцитстимулирующего гормона в промежуточной доле и β-эндорфина в передней доле гипофиза [103, 314]. В передней доле гипофиза значительно увеличилось соотношение β-эндорфин/α-эндорфин. В промежуточной доле подобных эффектов не наблюдалось [314]. Эти результаты указывают, что дофаминергическая система влияет не только на секрецию, но и на посттрансляционную модификацию гипофизарного β-эндорфина [165, 237]. Кроме того, нейролептик выборочно увеличил содержание β-, γ- и α-эндорфина в гипоталамусе [314], гиппокампе [314] и перегородке [164, 171].
Повышение уровня β-эндорфина в плазме наблюдалось при однократной инъекции галоперидола. Причем степень изменения зависела от дозы препарата [129, 164, 171, 229]. Увеличение концентрации β-эндорфина, а также α-меланотропина в плазме происходило и при хроническом введении нейролептика [171, 314].
Таким образом, синтез и секреция β-эндорфина в промежуточной доле гипофиза и de novo синтез ПОМК находится под ингибирующим влиянием дофамина [103, 172].
Нейротензин, возможно, играет важную роль в этиологии и/или медикаментозном лечении шизофрении и других психоневрологических заболеваний. Установлено, что уровень нейротензина в цереброспинальной жидкости больных шизофренией уменьшен, но восстанавливается после лечения галоперидолом [58, 92, 269, 290]. При этом, чем выше был уровень психопатологии, тем ниже уровень данного пептида [89, 292].
Сходные эффекты, наблюдаемые при периферическом введении антипсихотических лекарств и центральном введении нейротензина, привели к возникновению гипотезы о том, что нейротензин является эндогенным антипсихотическим средством [243]. Локализация нейротензина и его рецепторов в мезолимбической ДА-системе подтверждает гипотезу о вовлечении нейротензина в этиологию шизофрении. Кроме того, предполагается участие данного пептида в экстрапирамидальных расстройствах (паркинсонизм, дискинезии, гиперкинезы), развивающихся при лечении антипсихотическими препаратами [73, 269].
Существует множество данных о влиянии галоперидола на нейротензиновую систему [59, 73, 243]. Так, острая инъекция галоперидола (1 мг/кг) увеличила экспрессию гена нейротензин/нейромедина N в дорсолатеральном стриатуме и аккумбентном ядре у крыс [117, 231, 233]. Причем время после инъекции влияло на уровень мРНК. Экспрессия мРНК нейротензин/нейромедина N в дорсолатеральной части хвостатого ядра, не обнаруженная в контроле, увеличилась через 0,5 и 7 часов после инъекции и уменьшалась через 20-24 часа. В дорсомедиальной и вентролатеральной части хвостатого ядра, едва обнаруживаемая базальная экспрессия мРНК нейротензин/нейромедина N, наблюдаемая в контроле, заметно увеличилась через 24 часа после введения галоперидола [231, 335]. Вызванному нейролептиком повышению уровня зрелой мРНК в стриатуме предшествовало увеличение уровня гяРНК. Эти данные указывают, что острое воздействие активирует транскрипцию гена нейротензин/нейромедина N, хотя сопутствующий эффект на стабильность первичных транскриптов не исключается [231]. Даже единственная достаточно низкая доза нейролептика (0,5 мг/кг) через час приводила к увеличению уровня мРНК нейротензин/нейромедина N почти в 3 раза в дорсолатеральном стриатуме мышей и крыс [233]. Хроническое потребление галоперидола увеличило концентрацию нейротензина в аккумбентном, хвостатом ядрах и в черной субстанции [244]. Кроме того, галоперидол (1 мг/кг), вводимый крысам в течение 2 недель увеличил уровень мРНК рецептора нейротензина на 10% (p<0,05) в черном веществе [85]. Эти эффекты являются следствием блокады галоперидолом дофаминовых Д2-рецепторов [59].
Очевидному повышению транскрипции гена нейротензин/нейромедина N после единственной инъекции галоперидола предшествовало увеличение уровня c-fos мРНК в той же самой области [117, 162, 232, 235]. При этом в клетках дорсолатерального стриатума мРНК c-fos и нейротензин/нейромедина N солокализованы [232]. Введение пептида, блокирующего экспрессию c-fos гена, привело к 50%-ному понижению уровня мРНК нейротензин/нейромедина N в дорсолатеральном стриатуме после введения нейролептика. С другой стороны, экспрессия мРНК препроэнкефалина в дорсолатеральном стриатуме и нейро-тензин/нейромедина N в аккумбентном ядре не изменилась. Таким образом, c-fos играет определенную роль в регулировании транскрипции гена нейротензин/нейромедина N в дорсолатеральном стриатуме крыс после острого воздействия галоперидола [230]. Существуют данные о том, что промотор гена нейротензина содержит два предполагаемых участка для закрепления Fos-белков, которые могут увеличить транскрипцию гена [52].
Уменьшение концентрации нейропептида Y в стриатуме наблюдалось после хронического введения галоперидола и аминазина [250]. После хронического воздействия нейролептиков в дорсальном стриатуме произошло увеличение как числа клеток, экспрессирующих мРНК нейрокинина В (45 %), так и концентрации пептида в отдельных клетках (37 %) [227]. Введение галоперидола в течение 28 дней привело к повышению уровня мРНК интерлейкина-1-бета (пептид, активирующий Т-лимфоциты) в гипоталамусе, гиппокампе, фронтальной коре и стволе мозга крысы [312].
Агонист дофаминовых рецепторов, бромокриптин, влияет на ростовые процессы в клетке. Так, введение бромокриптина в течение 8 дней вызвало уменьшение диаметра ядра и понижение синтеза ДНК в клетках гипофиза [188].
Дофаминергическая система влияет на репродуктивную систему. Хроническое введение бромокриптина увеличило уровень мРНК ГТ-Рг в мозге крыс на 70%, галоперидол снизил этот параметр на 20% [208].
Таким образом, галоперидол через ингибирование дофаминергической системы изменяет функционирование репродуктивной системы, влияет на концентрацию опиоидных пептидов и их предшественников, а также на экспрессию их мРНК в головном мозге.
