2020-05-13
129
Токсичности ИТК никогда не было первичной конечной точкой клинических исследований. Она оценивалась, основываясь на отчётах медицинских специалистов, с помощью шкал тяжести токсичности, разработанных для оценки острой токсичности цитотоксической противоопухолевой терапии в клинических ситуациях отличных от тех, в которых применяются ИТК [78]. Таким образом, до сих пор сложно обеспечить сравнительную оценку частоты и тяжести НЯ [49]. Токсичность всегда регистрировалась под общим термином «нежелательные явления», но необходимо иметь в виду две отличительные особенности. Первая заключается в том, что гематологические и не-гематологические НЯ должны рассматриваться отдельно. Гематологические НЯ (анемия, нейтропения, тромбоцитопения) обычно ограничены начальным периодом лечения, могут требовать временных изменений доз, редко являются причиной смены препарата и очень редко являются причиной осложнений. В настоящее время нет данных, свидетельствующих о том, что гематологическая токсичность различных ИТК отличается [49]. Вторая особенность заключается в том, что не-гематологические НЯ должны разделяться на «побочные эффекты», которые влияют на переносимость и качество жизни и являются причиной смены препарата у 30% пациентов, и «осложнения», которые требует смены терапии у 15% пациентов, потому что они значительно влияют на здоровье и качество жизни пациента и иногда могут приводить к смерти.
Все ИТК имеют профиль токсичности, в котором могут иметь место клинические значимые осложнения [49,79]. Они должны рассматриваться при выборе ИТК у коморбидного пациента [80], потому что некоторые коморбидные состояния являются противопоказанием для назначения конкретного ИТК в первой линии. Имевшееся или текущее заболевание сосудов является строгим противопоказанием к назначению нилотиниба в первой линии и понатиниба во второй и третьей линии [41, 52, 55, 61, 62, 77, 79, 81, 82], за исключением случаев крайней необходимости. Дыхательная недостаточность и имевшиеся или текущие заболевания легких и плевры являются строгими противопоказаниям к применению дазатиниба в первой линии. Иматиниб не следует применять у пациентов со значительной почечной недостаточностью. Других строгих противопоказаний к применению иматиниба или босутиниба не имеется.
Повышение риска артериоокклюзионных событий в наибольшей мере наблюдается при применении понатиниба [74– 77, 82], за которым следует нилотиниб [79]; и повышение риска значительно ниже при использовании других ИТК. При применении любого ИТК QT интервал скорректированный по формуле Fredericia (QTcF) должен быть измерен при помощи ЭКГ перед и сразу после добавления любого препарата, который способен удлиняться интервал QT [83,84].
Плевральный выпот чаще всего ассоциирован с применением дазатиниба: 5-летняя кумулятивная заболеваемость составляет 37%. Факторы риска включают в себя пожилой возраст, приём 2 раза в день, имевшееся или текущее заболевание сердца или аутоиммунное заболевание, артериальная гипертензия, гиперхолестеролемия и поздние стадии ХМЛ [85].
Диарея и запоры могут возникать при применении любого ИТК. Диарея особенно часто встречается при применении босутиниба, хотя она имеет самоограничивающийся характер и может быть менее проблематичной при приёме препарата в дозе 400 мг и при превентивном или одновременном приёме лоперамида.
Гепатотоксичность также может возникнуть при применении любого ИТК, но наиболее часто встречается при применении босутиниба и нилотиниба. Однако, в большинстве случаев она проявляется только повышением трансаминаз, а не серьёзным лекарственно-индуцированным повреждением печени. Нилотиниб конкурирует за УДФ-глюкуронилтрансферазу, что может привести к неконъюгированной гипербилирубинемии без значимых клинических последствий у пациентов с синдромом Жильбера.
Гипергликемия возникает, главным образом, при применении нилотиниба. Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 2 типа или преддиабетом могут принимать нилотиниб при пристальном мониторинге глюкозы. Нилотиниб может также увеличивать уровень холестерола в крови, что ассоциировано с повышенной частотой артериоокклюзионных событий.
Цитопении часто возникают в ходе первых недель лечения любым ИТК, что отражает on-target противолейкемический эффект. Если имеет место быть медленная или плохая репопуляции костного мозга нормальными стволовыми клетками, цитопении могут возникнуть при использовании любого ИТК и, если являются тяжёлыми, могут мешать применению адекватной дозы ИТК. Эти пациенты являются кандидатами для поддерживающей терапии факторами роста и могут даже потребовать временную заместительную терапию компонентами крови. Если цитопении не разрешаются, то может быть рассмотрена аллоТГСК. Дазатиниб, мощный ингибитор SRC, может влиять на функцию тромбоцитов, вызывая кровотечение, не пропорциональное числу тромбоцитов.
Повышение сывороточной липазы, иногда с клиническими проявлениями панкреатита, наблюдалось при терапии нилотинибом и босутинибом. Таким образом, у пациентов с панкреатитом в анамнезе предпочтительно применение других ИТК.
