Мониторинг, ответ на лечение и контрольные значения

КАК с лейкоцитарной формулой необходимо оценивать каждые 2 недели до того, как будет достигнут полный гематологический ответ, или чаще в случае возникновения гематологической токсичности. кПЦР на клетках периферической крови, результаты которой выражаются в % BCR-ABL1 по IS, должна проводиться по крайней мере каждые 3 месяца даже после достижения БМО, потому что пристальный мониторинг молекулярного ответа необходим для оценки возможности прекращения лечения. Стандартное цитогенетическое исследование может быть полезным, но его изолированное применение недостаточно чувствительно, чтобы мониторировать ответ. Однако цитогенетическое исследование должно проводиться у пациентов с атипичными транслокациями, редкими или атипичными транскриптами BCR-ABL1, которые невозможно измерить с помощью кПЦР, а также в случае резистентности к лечению, чтобы исключить дополнительные хромосомные аномалии, и при прогрессировании в ФА и БК. Мониторинг с помощью FISH может требоваться у пациентов с атипичными транскриптами.

Контрольные значения мониторинга транскрипта BCR-ABL1 по IS – 3, 6 и 12 месяцев (Таблица 4) определяют, следует ли продолжать текущее лечение (оптимальный ответ), сменить его (резистентность) тщательно рассмотреть вопрос о продолжении или отмене лечения в зависимости от характеристик пациента, коморбидности и переносимости лечения («настороженность»). Дополнительное кПЦР-исследование может быть показано, если кинетика ответа не ясна или токсичность/непереносимость привели к снижению дозы            и к перерывам в приёмах препарата. Такая же тактика рекомендована и при второй линии терапии. Достижение БМО (BCR-ABL1 ≤ 0.1%) позволяет прогнозировать ХМЛ-специфическую выживаемость близкую к 100%, так как прогрессирование заболевания встречается редко при достижении такого уровня циторедукции.

Первая линии терапии

За исключением ХМЛ, впервые выявленного при текущей беременности, первой линией терапии ХМЛ являются ИТК. Короткий курс гидроксимочевины может быть проведён пациентам с высоким лейкоцитозом или тромбоцитозом, пока цитогенетическое и молекулярно-генетическое подтверждение ХМЛ находится в работе. В настоящее время для первой линии терапии ХМЛ одобрены 4 ИТК: иматиниб (Гливек®, Новартис или дженерик), дазатиниб (Спрайсел®, Бристол-Майерс Сквибб), нилотиниб (Тасигна®, Новартис) и босутиниб (Босулиф®, Пфайзер). Они доступны почти везде с небольшими различиями в показаниях, дозировке и покрытии стоимости. Пятый ИТК, радотиниб (Supect®, Dae Wong Pharmaceuticals), одобрен только в Южной Корее. Дазатиниб, нилотиниб, босутиниб и радотиниб сравнивались с иматинибом в рандомизированных исследованиях, спонсируемых фармакологическими компаниями. Они никогда не сравнивались друг с другом. Результаты этих исследований предоставили обоснование для одобрения применения этих препаратов в качестве первой линии терапии. Сравнение этих исследований затруднено в связи с различиями в протоколах и методах оценки [33].

Иматиниб

Иматиниб, ИТК первого поколения, тестировался в клиническом исследовании IRIS, где он показал более высокий уровень цитогенетического и молекулярного ответа по сравнению с рекомбинантным интерфероном-альфа (IFNα) и низкодозным цитарабином [34] и более высокую общую (ОВ) и беспрогрессивную выживаемость (БПВ) [35]. Иматиниб сразу стал препаратом выбора для первой линии терапии ХМЛ. Три академических исследования [36–39] быстро подтвердили и дополнили исследования IRIS, протестировав иматиниб в комбинации с IFNα или низкодозным цитарабином и иматиниб в монотерапии в более высокой дозировке, сформулировав эталонные показатели для глубокого молекулярного ответа и продемонстрировав нормальную продолжительность жизни у большинства пациентов. Дополнительная информация об иматинибе была получена из других академических проспективных и ретроспективных исследований, а также путём анализа регистров [1,2]. Иматиниб служил контролем в 6 проспективных исследованиях, спонсируемых фармакологическими компаниями, оценивающих эффективность дазатиниба, нилотиниба, босутиниба и радотиниба [40-45] и в 3 проспективных академических исследованиях, тестирующих дазатиниб [46-48].

Стандартная доза иматиниба – 400 мг однократно ежедневно. В хронической фазе более низкая доза – 300 мг – может быть использована, если стандартная доза не переносится и ответ оптимален. Доза 400 мг 2 раза в день может быть использована в ФА, но у пациентов с прогрессированием заболевания рекомендована смена препарата на ИТК 2 поколения.

На терапии иматинибом частота раннего достижения молекулярного ответа на 3 и 6 месяц (BCR-ABL1 ≤ 10% IS) колеблется между 60 и 80%. Частота БМО после одного года терапии составляет 22-59%, после 5 лет терапии – 60-80%. 5-летняя вероятность достижения глубокого молекулярного ответа (МО⁴ или глубже) находится в пределах 35-68%. Смена терапии иматинибом, в основном на другой ИТК, колеблется от 26,5% за 10 лет [4] до 37% и 50% за 5 лет [40,41]. 5-летняя ОВ и БПВ колеблется в пределах 80-90% и 90-95%, соответственно. 10-летняя ОВ составляет 82-85% со смертностью, связанной с лейкозом, равной примерно 6% [4,35].

Для иматиниба нет абсолютных противопоказаний, и не сообщалось о жизнеугрожающих осложнениях, хотя пациенты с низкой фракцией выброса и низкой скоростью клубочковой фильтрации должны тщательно наблюдаться на предмет токсичности по отношению к соответствующим органам [4,35]. Наиболее частые проявления плохой переносимости препарата – ранняя задержка жидкости, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, мышечные судороги, боль в суставах, кожная сыпь и усталость [37, 49]. Многие из этих нежелательных явлений разрешаются спонтанно с течением времени или после короткой отмены препарата. Снижение дозы может быть рассмотрено у пациентов, которые достигли БМО [50].

Дазатиниб

Дазатиниб – это ИТК 2 поколения, более активный, чем иматиниб, и активный в отношении некоторых иматиниб-резистентных BCR-ABL1 (Таблица 5). Исследование DASISION [40], сравнивающее дазатиниб, 100 мг 1 раз в день, и иматиниб, 400 мг 1 раз в день, с минимальным временем наблюдения 5 лет показало, что в группе дазатиниба частота раннего молекулярного ответа (84%), частота БМО за 1 год (46%),5-летняя кумулятивная вероятность достижения БМО (76%) и МО^4,5(42%) были значимо выше, но БПВ и ОВ не различались (86% vs 85% и 91% vs 95%, соответственно). Частота смена терапии в обоих группах была одинаковой, 39% vs 37%. Три академических исследования сообщили о подобных данных [46-48].

Одобренная доза для дазатиниба равна 100 мг 1 раз в день для ХФ, и 70 мг 2 раза в день для продвинутых фаз ХМЛ. Увеличение дозы не рекомендовано. Из-за меньших побочных эффектов и одинаковой частоте ответа в ХФ, доза 50 мг может рассматриваться как терапевтическая опция [51].

У дазатиниба есть плевро-лёгочная токсичность, поэтому дыхательная недостаточность или сопутствующие плевро-лёгочные или перикардиальные заболевания являются строгими противопоказаниями к использованию дазатиниба в первой линии терапии. Хронические осложнения включают в себя рецидивирующие плевральные выпоты у 37% пациентов, которые могут возникать на терапии дазатинибом даже после нескольких лет неосложнённого лечения. Редко в качестве нежелательного явления (НЯ) встречается лёгочная гипертензия [40]. Помимо этих НЯ переносимость подобна ибрутинибу [40].

Нилотиниб

Нилотиниб – другой ИТК 2 поколения, более мощный, чем иматиниб, который ингибирует некоторые иматиниб-резистентные BCR-ABL1 мутанты (Таблица 5). Исследование ENESTnd [41] сравнивало нилотиниб, 300 мг 2 раза в день, и иматиниб, 400 мг 1 раз в день, с минимальным периодом наблюдения, который в настоящее время составляет 10 лет [52]. При терапии нилотинибом 5- и 10-летняя кумулятивная вероятность достижения БМО составила 77% и 82,6%, МО⁴ – 54% и 64%, соответственно. Хотя эти результаты значительно лучше, чем при иматинибе 5- и 10-летняя выживаемость, тем не менее, не отличаются (94% vs 92% и 87,6% vs 88,3%, соответственно). Частота смены терапии первой линии составила 50% в группе иматиниба и 40% в группе нилотиниба. В исследовании фазы II, куда были включены 73 впервые диагностированных пациента с ХФ ХМЛ, за 10 лет в общей популяции намеревавшихся лечиться 98% достигли БМО, 76% - МО⁴ и ОВ составила 94% [53]. Другое рандомизированное исследование нилотиниба против иматиниба в первой линии (ENESTchina[42]) выявило одинаковые показатели ответа в первый год лечения. Схожие результаты были получены в других спонсируемых компаниями (ENEST1st [54]) и академических исследованиях [3,55].

Одобренная доза нилотиниба составляет 300 мг 2 раза в день в первой линии терапии и 400 мг 2 раза в день во 2 и последующих линиях. Доза более 300 мг 2 раза день должна применяться с осторожностью вследствие дозозависимого увеличения риска кардиоваскулярных НЯ [41, 52, 53, 55].

Кардиоваскулярные события в течение 10 лет приёма ИТК возникли у 20% пациентов, принимающих нилотиниб [52], в сравнение с 5% пациентов, получавших ибрутиниб. Анамнез заболевания коронарных артерий, цереброваскулярных событий или периферических артериоокклюзионных заболеваний является строгим противопоказанием к применению нилотиниба в первой линии терапии. Пациенты с гипертензией, гиперхолестеролемией и сахарным диабетом могут также иметь повышенный риск. Так как панкреатит наблюдался у 5% пациентов, наличие панкреатита в анамнезе также является противопоказанием к применению нилотиниба.

Босутиниб

Босутиниб – третий ИТК 2 поколения, более мощный, чем иматиниб. Он также ингибирует некоторые мутантные формы BCR-ABL1. Регистрационное исследование BFORE сравнивало босутиниб с иматинибом, каждый из которых применялся в дозе 400 мг 1 раз в день [43]. После медианы наблюдения <2 лет ранний молекулярный ответ (75%) и 1-летняя частота БМО (47%) при использовании босутиниба были значимо выше, чем при использовании иматиниба [43].

Одобренная доза составляет 400 мг 1 раз в день в первой линии и 500 мг 1 раз в день во второй линии [44] терапии ХМЛ. Превышение этих доз не рекомендуется. Может быть рассмотрено применение более низкой дозы, если 500 или 400 мг не переносятся и ответ остаётся оптимальным. Не было выявлено строгих противопоказаний к препарату и коморбидностей, которые необходимо учитывать при его назначении. Как правило, у 30% наблюдается преходящая диарея, которая может быть беспокоящим НЯ. Может возникать транзиторное повышение трансаминаз, в основном в первые недели или месяцы лечения.

Радотиниб

Радотиниб – четвертый ИТК 2 поколения, одобренный для первой линии терапии ХМЛ в Южной Корее, но препарат не рассматривался FDA или EMA. Радотиниб структурно очень сходен с нилотинибом и проявляет структурно очень похожий профиль по отношению к мутантным формам BCR-ABL1. Регистрационное исследование RERISE [45] и его обновление спустя 4 года [56] обозначили, что в дозировке 300 мг 2 раза в день радотиниб значимо чаще вызывал молекулярные ответы, чем иматиниб. До сих пор не было сообщено о строгих противопоказаниях или коморбидностях, которые необходимо учитывать при назначении. Часто отмечается подъём трансаминаз.

Интерферон-альфа (IFNα)

В эру до изобретения ИТК IFNα был препаратом выбора для лечения ХМЛ. С появлением пэгилированных (ПЭГ) форм интерферона, которые требуют менее частого введения и имеют большую эффективность и переносимость, IFNα снова появился в качестве терапевтической опции для лечения ХФ ХМЛ [57]. Комбинации ИТК 2 поколения с ПЭГ-IFNα предполагает некоторые преимущества по сравнению с историческими контролями в небольших исследованиях [58,59]. ПЭГ-IFNα в комбинации с иматинибом вызывал более глубокие и быстрые ответы в двух рандомизированных исследованиях, хотя преимущество в выживаемости не было продемонстрировано [38,60]. Рандомизированные исследования ПЭГ-IFNα в комбинации с нилотинибом ведутся в настоящее время. Основные надежды в этих исследованиях возлагаются на то, что добавление интерферона поможет большему количеству пациентов достичь РБЛ, благодаря его иммунологическому эффекту.

Дженерики

Дженерики иматиниба [61-63] сейчас доступны во всём мире и скоро ожидается выпуск дженерика дазатиниба. Качественный дженерик, как правило, имеет преимущества в плане значительно сниженной стоимости лечения, делая лечение более доступным для пациентов с ограниченными ресурсами. Это должно помочь в вопросах комплаентности, так как пациенты часто нарушают приём препаратов, если им необходимо частично или полностью оплачивать лечение [64, 65].

До тех пор, пока дженерик соответствует стандартам страны в отношении качества производства, биодоступности и эффективности, он является допустимой альтернативой оригинального препарата. Режим дозирования дженерика и оригинального препарата должен совпадать. Мониторирование ответа на дженерик должно проводиться таким же образом, как и на оригинальный препарат, но, если пациент переходит с терапии оригинальным препаратом на терапию дженериком, необходима усиленная бдительность в течение первых 6 месяцев в отношении поддержания ответа и возникновения новых НЯ. Рекомендуется, чтобы пациент продолжал приём одно и того же дженерика, если это возможно для того, чтобы избежать потенциальных НЯ вследствие разницы структуры вещества, его биодоступности и вспомогательных веществ.