Стоимость и рентабельность ИТК

Так как приверженность к терапии ИТК в течение всей жизни необходимо большинству пациентов с ХМЛ [64,65], стоимость и рентабельность ИТК становятся важными проблемами для пациента и общества, которое зачастую вовлечено в оплату лечения этими препаратами. Цена лечения в течение всей жизни пациента является важной переменной при выборе ИТК для первой линии терапии и смене ИТК в ходе лечения. Возможность пролонгированной РБЛ и отмена всего лечения также является важным экономическим моментом. Несколько исследований оценивали экономическую эффективность терапии первой линии в различных сценариях, включая стратегии, чтобы увеличить частоту глубокого молекулярного ответа и потенциально увеличить частоту РБЛ [66-69]. Было установлено, что дженерики иматиниба являются наиболее экономический эффективным методом терапии ХФ ХМЛ. До того как ИТК 2 поколения потеряют защиту патента, экономическая эффективность будет продолжать быть важным аспектом при выборе ИТК для первой линии терапии, потому что 80% пациентов никогда не достигнут РБЛ и будут нуждаться в пожизненной терапии ИТК.

Вторая линия терапии

Терапии первой линии может быть сменена по нескольким причинам. В случаях резистентности/неудачи терапии смена ИТК является обязательной, которая должна сопровождаться определением мутаций киназного домена BCR-ABL1 (Таблица 5) [70-73]. В случаях непереносимости или осложнений, связанных с лечением, принятие решение о смене терапии может быть субъективной и зависит от пациента, врача и возможностей сопутствующей терапии, а также от уровня ответа. В случае «настороженности» смена терапии может быть опцией, но не обязательна, и зависит от наличия РБЛ в качестве цели терапии, а также факторов, связанных с пациентом, таких как возраст, образ жизни, коморбидности и переносимости. В отсутствие мутаций киназного домена BCR-ABL1 нет конкретных рекомендаций по переходу на определённый ИТК 2 поколения. Все ИТК 2 поколения являются эффективными и нет исследований, сравнивающих их друг с другом. Критерии выбора ИТК 2 поколения полностью зависят от пациента, а именно его возраста, коморбидности, токсичности ИТК 1 линии терапии и т.д. Всем пациентам необходимо принимать ИТК ежедневно в ХФ и в ФА/БК. В отсутствие альтернатив ИТК должен быть продолжен даже у пациентов в ХФ, которые не достигли цитогенетического ответа, так как ИТК всё равно предоставляют преимущество в выживании в данной ситуации, хотя нет систематических клинических исследований или биологических теорий, объясняющих это наблюдение. Все ИТК, одобренные для первой линии, доступны для 2 линии терапии в дозах, обозначенных выше. Определение ответа (конечные значения) на 2 линии терапии аналогичны таковым при 1 линии терапии (Таблица 4).

Таблица 5. Рекомендованные ингибиторы тирозинкиназ в случае резистентных мутаций BCR-ABL1

^а Имеется ограниченная информация по мутациям, ассоциированным с клинической резистентностью к босутинибу in vivo. Некоторые данные in vitro предполагают, что мутация E255K и, в меньшей степени, мутация E255V могут быть малочувствительны к босутинибу.

Лечение после 2 линии

Определение допустимого ответа на 3 и последующие линии терапии не может быть формализован. Однако, ясно, что уровень BCR-ABL1 транскрипта >1% или отсутствие полного цитогенетического ответа (Ph+ >0%) недостаточны для достижения оптимальной выживаемости. Нет сравнительных исследований в данной клинической ситуации и выбор ИТК должен быть основан на профиле чувствительности мутационного варианта киназного домена BCR-ABL1, в частности при наличии мутации T315I эффективности обладает только понатиниб (Таблица 5). При субоптимальном ответе на 2 и более ИТК необходимо рассмотреть аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК).

Понатиниб

Понатиниб (Iclusig®, Takeda/Incyte) – это ИТК 3 поколения, более мощный, чем все остальные ИТК [74-77]. Понатиниб одобрен для лечения пациентов с BCR-ABL1^T315I мутацией и для пациентов, резистентных к 2 и более ИТК [74]. У пациентов с резистентности к ИТК 2 поколения без специфических мутаций понатиниб более предпочтителен, чем альтернативные ИТК 2 поколения, если только кардиоваскулярные факторы риска не исключают его назначение [75,77].

Одобренная FDA доза понатиниба составляет 45 мг 1 раз в день. Кардиоваскулярная токсичность наблюдается у 30% пациентов и может быть дозозависимой. Панель экспертов предлагает редуцированную стартовую дозу понатиниба (30 или 15 мг в день) для пациентов с меньшей степенью резистентности или множественной непереносимостью ИТК, особенно при наличии кардиоваскулярных факторов риска. Доза может быть повышена при необходимости. Панель рекомендует стартовую дозу 45 мг в день только у пациентов с T315I, или компаундными мутациями, или при прогрессировании в ФА/БК. Необходимо уделять большое внимание контролю артериальной гипертензии, гиперлипидемии, сахарного диабета и избавлению от курения для снижения риска артерио-окклюзионных событий. Неизвестно, имеет ли преимущество профилактический приём ацетилсалициловой кислоты или антикоагулянтов. Предварительные данные показывают: если достигнут полный цитогенетический ответ или БМО, ежедневная доза может быть снижена до 15 мг с пристальным мониторингом активности заболевания и токсичности. При необходимости можно рассмотреть проведение аллоТГСК.