Тактика терапии при резистентных мутациях BCR-ABL1

Резистентность к иматинибу наблюдается у 10–15% пациентов, ко 2 поколению ИТК – менее, чем у 10% пациентов в терапии первой линии. В некоторых случаях отсутствие ответа может быть связано с низкой приверженностью к лечению – не соблюдение рекомендуемой дозы и графика приема лекарств, на предмет чего пациент должен быть тщательно расспрошен. Резистентность может быть обусловлена мутацией киназного домена (КД) BCR-ABL1. Мутации отвечают за устойчивость к терапии первой линии примерно у трети пациентов с резистентным ХМЛ в хронической фазе и примерно у двух третей пациентов в фазе акселерации и бластного криза. Альтернативные механизмы устойчивости включают клональную эволюцию (дополнительные хромосомные аберрации) и активацию независимых от BCR-ABL1 сигнальных путей.

Не все дополнительные хромосомные аберрации одинаково указывают на прогрессирование, поэтому была предложена цитогенетическая стратификация риска, позволяющая проводить риск-адаптированную терапию [17, 86].

Мутации BCR-ABL1 могут быть обнаружены с чувствительностью около 20% с помощью секвенирования по методу Сэнгера и около 3% с помощью NGS. Большая чувствительность NGS позволяет рано выявлять клинически значимые резистентные мутации BCR-ABL1 [87, 88]. NGS является рекомендуемой технологией для выявления резистентных мутаций BCR-ABL1 у пациентов, не отвечающих на ИТК.

Примерно у двух третей пациентов с резистентным ХМЛ в хронической фазе и у трети в фазе акселерации и бластного криза мутации не обнаруживаются и не являются единственной причиной резистентности. В будущем анализ генома и профилей экспрессии генов резистентных клеток ХМЛ может привести к выявлению соматических мутаций [89–91] в качестве ранних признаков прогрессирования и к появлению классификации риска на основе геномных данных с потенциальными возможностями таргетной не BCR-ABL1-направленной терапии резистентных форм. 

Феномен так называемого оперативного излечения отличается от резистентности. Этот феномен представляет собой ситуацию, при которой происходит стойкое обнаружение лейкозных клеток, но регистрируется молекулярная ремиссия. Это феномен, вероятно, обусловлен иными факторами – иммунным контролем минимальной остаточной болезни и типом транскрипта, так как клетки с транскриптом e13a2 (b2a2) персистируют дольше, чем клетки с транскриптом e14a2 (b3a2).

Терапия продвинутых фаз ХМЛ

К счастью, прогрессирование ХМЛ до продвинутой фазы стало наблюдаться реже. Конечная фаза ХМЛ включает в себя раннее прогрессирование с появлением дополнительных хромосомных аберраций высокого риска и позднее прогрессирование с нарушением кроветворения и пролиферацией бластных клеток. Бластный криз – это поздняя черта прогрессирования ХМЛ [93]. В настоящее время диагностика основывается на проценте бластов (20 или 30%) в крови или костном мозге [6, 94]. Не все пациенты, умирающие от ХМЛ, достигают уровня бласт-определяемого БК [95]. После возникновения БК выживаемость обычно составляет менее 1 года со смертельным исходом по причине инфекций или кровотечений.

Ранними признаками прогрессирования ХМЛ являются выявление дополнительных хромосомных аберраций [16–18], соматических мутаций [90, 91], а также иногда клиническое ухудшение без явной причины. Проточная цитометрия позволяет дифференцировать лимфоидные и миелоидные БК, что необходимо для выбора терапии. Лимфоидный БК имеет больше вариантов терапии и лучшие результаты по сравнению с миелоидным БК.

После мутационного анализа КД BCR-ABL1 тактика терапии состоит в применении интенсивной комбинированной химиотерапии с или без ИТК в качестве подготовки к алло-ТГСК, если она может быть проведена (Таблица 6). У пациентов с резистентностью к препаратам 2 поколения ИТК без специфических мутаций понатиниб предпочтительнее, чем ИТК 2 поколения при условии отсутствия сердечно-сосудистых факторов риска [77]. У пациентов, которые не переносят интенсивные схемы химиотерапии, следует рассмотреть более паллиативный подход с менее интенсивной терапией в соответствии с иммунофенотипом.

Таблица 6. Рекомендации по стратегии терапии заключительных фаз ХМЛ

Предоствращение путём элиминации BCR-ABL1	Терапия ИТК
Появление дополнительных хромосомных аберрация высокого риска	Тщательно наблюдать, рассмотреть вопрос об интенсификации лечения (понатиниб, ранняя алло-ТГСК)
Манифестация с бластного криза	Начало терапии с иматиниба, далее 2ПИТК в соответствие с КД-мутационным статусом.
Резистентность к 2ПИКТ (в первой или второй линии терапии)	Понатиниб или экспериментальный агент. Оценка для алло-ТГСК, поиск донора.
Отсутствие ответа на понатиниб	Высокий риск прогрессирования, рекомендуется ранняя алло-ТГСК
Фаза акселерации	Лечить как пациентов с высоким риском; перейти к рассмотрению алло-ТГСК, если ответ не является оптимальным.
Прогрессирование до бластного криза	Попытка возврата к ХФ2. Результаты с имеющимися на данный момент ИТК оставляют желать лучшего. Рекомендуется добавление к ИТК химиотерапии на основе схем ОМЛ для миелоидного БК (таких как дазатиниб или понатиниб + FLAG-IDA) или всех схем для лимфоидного БК (таких как иматиниб или дасатиниб + гиперфракционированный CVAD). Выбор ИТК должен быть основан на предшествующей терапии и BCR-ABL1 КД-мутационном статусе. После достижения ХФ2 немедленно провести алло-ТГСК.

 

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК)

В первой хронической фазе ХМЛ алло-ТГСК может применяться в небольшом количестве случаев резистентного течения или множественной непереносимости ИТК, а также в редких случаях неадекватного восстановления нормального кроветворения. В странах с ограниченными ресурсами алло-ТГСК может быть более приоритетнее, чем ИТК в связи с экономической нагрузкой пожизненной терапии ИТК.

Для пациента, резистентного к препаратам 2-ого поколения ИТК, назначенным в качестве терапии первой или второй линии, вероятность достижения долговременного ответа на альтернативном ИТК 2 поколения является низкой, и следует рассмотреть возможность применения понатиниба или экспериментального агента. На данном этапе пациент также должен начать обследование на возможность проведения алло-ТГСК; должен быть начат поиск донора. Отсутствие ответа на понатиниб после 3-месячного лечения указывает на высокий риск прогрессирования и необходимость ранней трансплантации.

Пациент, заболевание которого манифестировало с фазы акселерации, должен рассматриваться как пациент высокого риска, имеющий необходимость в алло-ТГСК, если полученный ответ на ИТК не является оптимальным. Пациент, прогрессирующий до ФА во время лечения, должен быть немедленно рассмотрен как кандидат на алло-ТГСК. Для пациентов, манифестирующих с ФА или прогрессирующих в ФА, отдаленный исход при любом из имеющихся в настоящее время ИТК неблагоприятный [96]; следует приложить все усилия, чтобы обеспечить возможность алло-ТГСК после достижения контроля над заболеванием. Пациенты, у которых была достигнута 2 хроническая фаза (ХФ2) перед алло-ТГСК показали лучшие результаты при проведении трансплантации [97, 98]. Добавление ИТК к режимам химиотерапии ОМЛ [99, 100] или ОЛЛ [101] повышает вероятность достижения ХФ2. Выбор ИТК должен быть основан на предшествующей терапии и мутационном статусе КД BCR-ABL1. Если ХФ2 достигнута, пациенту должна быть без промедления проведена алло-ТГСК, поскольку БПВ в ФА ниже, а время на алло-ТГСК играет решающую роль [102]. Трансплантация при БК не рекомендуется.

 

Ремиссия без лечения

Значительная часть пациентов достигает глубокой молекулярной ремиссии (ГМР), определяемой как уровни BCR-ABL1 МР⁴ и МР^4.5 в соответствие с IS. В таблице 7 приведены контрольные показатели ГМР, которые можно ожидать через 5 и 10 лет [36, 37, 40, 41, 52]. Результаты наблюдения пациентов, получавших босутиниб в качестве 1 линии терапии, пока не доступны. Прекращение лечения может быть рассмотрено, если достигнута устойчивая ГМР достаточно большой продолжительности.

Таблица 7. Частота глубокой молекулярной ремиссии (МР4 и МР4.5) на терапии иматинибом, нилотинибом и дазатинибом к 5 и 10 годам.

Исследования		5 лет (%)	10 лет (%)
CML-Study IVa, [36, 37]	Иматиниб MR4	68	81
	Иматиниб MR4.5	53	72
ENESTndb, [41, 52]	Нилотиниб MR4	66	73
	Нилотиниб MR4.5	54	64
	Иматиниб MR4	42	56
	Иматиниб MR4.5	35	45
Dasisionc, [40]	Дазатиниб MR4.5	42	НД
	Иматиниб MR4.5	33	НД

Показатели ГМР в этих исследованиях нельзя сравнивать напрямую из-за различных методов оценки. НД нет данных

^а Иматиниб (n = 1442)

^b Нилотиниб 300 мг два раза в день (n = 282), иматиниб 400 мг в день (n = 283)

^c Дазатиниб 100 мг один раз в день (n = 259), иматиниб 400 мг в день (n = 260)

 

Первым проспективным доказательством концепции прекращения лечения ИТК было исследование Stop Imatinib 1 (STIM1), которое показало, что у 38% пациентов сохранялась молекулярная ремиссия после медианы наблюдения 77 месяцев [110]. Критерием для прекращения лечения было регистрация ГМР на уровне 4,5 баллов в течение 2 лет до прекращения лечения.
С тех пор каждое из проведенных или проводимых исследований используют разные критерии входа и разные критерии повторного начала терапии ИТК. Метаанализ 15 когортных исследований, включающих более 500 пациентов после прекращения иматиниба, продемонстрировал среднюю частоту рецидивов после прекращения иматиниба 51%, что свидетельствует о высокой воспроизводимости результатов [111]. Совсем недавно большое исследование EURO-SKI оценивало 755 пациентов и показало похожие результы [112]. Критерием включения в большинстве исследований была минимальная продолжительность терапии ИТК, равная 3 годам, и длительный БМО, по крайней мере, 1 год. Последние данные свидетельствуют о том, что частота РБЛ для пациентов со стабильным БМО, но не достигающих ГМР, значительно ниже, чем для стабильной ГМР [113]; это наблюдение требует подтверждения.

Важно, что более 80% рецидивов происходят в течение первых 6–8 месяцев после прекращения терапии, что подчеркивает необходимость частого мониторинга в течение этого периода. Прекращение лечения является безопасным шагом в центрах с доступом к качественному молекулярному мониторингу и тщательному отбору пациентов. Некоторые пациенты-кандидаты для прекращения терапии предпочитают получать ее в дальнейшем, и важно, чтобы врачи обсуждали имеющиеся данные с пациентами до начала попытки остановки лечения. Потеря БМО была причиной возобновления терапии в большинстве исследований [114]. Вторичное подтверждение потери БМО не считается необходимым и может отсрочить возобновление терапии. Следует подчеркнуть, что у некоторых пациентов колеблются результаты между значениями БМО и МР⁴, которые иногда улучшаются со временем без рестарта ИТК; такие пациенты требуют тщательного мониторинга. Около 90–95% пациентов, у которых наблюдался молекулярный рецидив, возвращаются к своему начальному молекулярному уровню после возобновления терапии ИТК. Обычно, тот же ИТК используется в качестве рестарта, если предшествующие побочные эффекты не указывают на необходимость изменения препарата. До настоящего времени очень немногие из > 3000 пациентов, которые были включены в исследования по достижению РБЛ, имели неблагоприятные результаты: потеря БМО из-за мутации, выход из цитогенетической ремиссии, прогрессирование до ФА наблюдались каждый в одном случае, но, вероятно, что числа возрастут с увеличением числа пациентов, наблюдаемых в течение более длительного времени.

Потеря БМО является редким событием после 1 года ремиссии без лечения, хотя рекомендуется долгосрочный мониторинг, поскольку последующее наблюдение за всеми этими исследованиями составляет <10 лет, и неизвестно, возможны ли и как часто возникают поздние рецидивы. Механизмы, которые предотвращают рецидив, не до конца понятны, и в настоящее время изучается вопрос о возможном иммуноопосредованном контроле остаточного заболевания.

После прекращения приема нилотиниба или дазатиниба в качестве терапии первой или второй линии вероятность поддержания ремиссии без терапии составила ~ 50% [115,116,117], что аналогично результатам после прекращения приема иматиниба.

Исследованы различные прогностические факторах успеха РБЛ. Более длительные сроки терапии ИТК, ГМР и предшествующее лечения IFNα были определены в качестве важных индикаторов для поддержания БМО через 6 месяцев в EURO-SKI, самом большом исследовании РБЛ на сегодняшний день; Из них длительность ГМР, по-видимому, является наиболее важным фактором [91]. Характерный полимиалгия-подобный синдром виде мышечно-скелетной и/или суставной боли, начинающейся в первые недели или месяцы после прекращения ИТК, отмечается примерно у 20–30% пациентов [118]. Это явление, вероятно, связано с оф-таргетной активностью ИТК. У большинства пациентов симптомы слабо выражены и ограничены, но некоторым может потребоваться временное лечение ацетаминофеном, или, в некоторых случаях, короткий курс пероральных кортикостероидов.

Таблица 8. Критерии отмены терапии ИТК

Обязательно:

ХМЛ только в первой ХФ

Мотивированный высококомплаентный пациент

Доступ к качественной количественной ПЦР с использованием оценки по международной шкале

Согласие пациента на более частое наблюдение после прекращения лечения. Это означает ежемесячно в течение первых 6 месяцев, каждые 2 месяца в течение 6–12 месяцев и каждые 3 месяца после этого.

Минимально (остановка разрешена):

Терапия первой линии или второй, если непереносимость была единственной причиной смены ИТК

Типичные транскрипты BCR-ABL1 e13a2 или e14a2

Продолжительность терапии ИТК > 5 лет (> 4 года для 2ПИТК

Продолжительность DMR (MR4 или лучше)> 2 года

Отсутствие неудачного лечения

Оптимально (остановка терапии рекомендуется для рассмотрения):

Продолжительность терапии ИТК> 5 лет

Продолжительность DMR> 3 года, если MR4

Продолжительность DMR> 2 года, если MR4.5