Беременность и влияние на потомство

Многие пациенты задаются вопросами относительно влияния ХМЛ и ИТК на фертильность и здоровье потомства.

Для мужчин, получающих иматиниб, бозутиниб, дазатиниб или нилотиниб, повышенный риск врожденных аномалий у их потомков отсутствует [122,123,124,125,126,127]. Данные для понатиниба и ациминиба, соответственно, редкие / отсутствуют. Поэтому мужчинам, планирующим отцовство, не нужно прекращать лечение иматинибом или препаратами 2 поколения ИТК.

У женщин терапия ХМЛ во время беременности должно быть индивидуально подобрана. Лечение ИТК следует прекратить в первом триместре, как только подтвердится беременность. УЗИ плода должно быть выполнено немедленно. Варианты продолжения или прекращения лечения, а также продолжения беременности или ее прерывания должны быть исчерпывающе обсуждены.

Тератогенность ИТК обусловлена ​​оф-таргетной активностью, наиболее вероятно, ингибированием PDGFR во время органогенеза. Известен случай возникновения водянки плода в ответ на начало терапии дазатинибом во втором триместре [123], в связи с чем предполагается, что все ИТК противопоказаны в течение всей беременности. Хотя иматиниб безопасно использовался во втором и третьем триместрах, недостаточный опыт исследований не позволяет его рутинного использования [126, 129].

Прекращение беременности рассматривается при более поздней стадии заболевания. Если количество лейкоцитов низкое, лечение ХМЛ может не потребоваться до родов. Ацетилсалициловая кислота и/или низкомолекулярный гепарин показаны при тромбоцитозе. Лейкаферез и/или IFNα безопасны во время беременности [122, 130]. Рекомендуется тесное сотрудничество с акушерами и регулярные ультразвуковые исследования плода. Кормление грудью противопоказано в период приёма ИТК, так как небольшое количество ИТК обнаруживается в грудном молоке[131].

Женщины-кандидаты для остановки терапии, могут также безопасно прекратить прием препаратов, чтобы забеременеть. Женщины, которые теряют БМО и беременны, могут достичь срока без клинической необходимости возобновления лечения. Женщины, которые теряют БМО и еще не беременны, должны возобновить лечение, возможно, с более сильным препаратом группы ИТК, в данном случае можно попытаться снова остановить терапию, когда ГМР будет восстановлена и сохранена в течение соответствующего времени. Более сложной является ситуация, когда женщина желает забеременеть без длительной ГМР (часто это связано со зрелым возрастом и/или социальным давлением). Возможные решения включают замену ИТК на IFNα или направление на альтернативные методы зачатия.

Обсуждение

Ни одно из рандомизированных клинических исследований, сравнивающих иматиниб 400 мг один раз в день с препаратами 2-ого поколения ИТК, иматиниб 400 мг с увеличением дозы, а также с иматиниб в сочетании с ИФНα или цитарабином в низких дозах, не смогли показать повышение ОВ. Хотя более глубокие молекулярные ответы наблюдались быстрее с препаратами 2 поколения ИТК. Эти исследования, однако, позволили лучше понять безопасность и эффективность терапии, а также критерии молекулярного ответа в качестве основы для индивидуального лечения и, в конечном итоге, прекращения терапии. Исследования показали, что показатели выживаемости приблизились к показателям населения в целом. Сейчас больше пациентов умирает от причин, не связанных с ХМЛ, чем от ХМЛ. Хотя новых серьезных поздних побочных эффектов иматиниба не наблюдалось более 20 лет, хроническая усталость и мышечные спазмы остаются проблемой для многих пациентов, которые длительно продолжают лечение.

Другим очень важным событием стало осознание того, что лечение может быть успешно прекращено у некоторых пациентов, если продолжительность терапии и определяемая ГМР достаточны для того, чтобы достичь ремиссии без лечения. Комиссия согласилась, что РБЛ является важной новой целью терапии ХМЛ, которую следует обсудить с соответствующим пациентом.

К окончательному консенсусу не смогли прийти в вопросе целесообразности смены терапии (обычно иматиниба на препараты второго поколения ИТК) у пациентов со стабильным цитогенетическим ответом или БМО, но у которых уровень ГМР недостаточен (<МР⁴) для рассмотрения остановки терапии. Нет данных о частоте успешной РБЛ из крупных рандомизированных исследований с различными начальными схемами лечения у этой популяции пациентов.

Исследование ENESTcmr [132, 133] дает некоторую соответствующую информацию. При так называемом «персистирующем молекулярном заболевании» пациенты, которые достигли цитогенетического ответа, были рандомизированы для продолжения терапии иматинибом или перехода на нилотиниб 400 мг два раза в день. Частота достижения МР^4,5 была выше на нилотинибе (54% против 45% [32% у пациентов на иматинибе, которые не перешли на нилотиниб]). Но только 57% пациентов прошли 48 месяцев терапии нилотинибом, а у 13% пациентов, рандомизированных на нилотиниб, наблюдались значительные сердечно-сосудистые нежелательные явления. Кроме того, не было информации о том, успешно ли пациенты, достигшие МР^4.5, впоследствии входили в РБЛ. Текущее рандомизированное исследование, SUSTRENIM (NCT02602314), предоставит информацию о частоте РБЛ после того, как пациенты в течение 4 лет получали нилотиниб или иматиниб (с заменой на нилотиниб, если не достигнуты основные контрольные значения). Прекращение лечения будет предложено через 1 год после МР⁴.

Сторонники смены терапии утверждали, что такой подход может увеличить количество пациентов, у которых лечение может быть успешно прекращено. Аргументы против состояли в потенциально более серьезных побочных эффектах препаратов 2 поколения ИТК, в их повышенной стоимости и в отсутствии информации о количестве пациентов, которые могли бы войти в РБЛ. Побочным эффектам будут подвергаться гораздо большее количество пациентов по сравнению с теми, кто, как ожидается, успешно достигнут РБЛ. Ввиду ограниченности данных исследований для ответа на эти вопросы, комиссия не рекомендует выбор препаратов 2 поколения в первой линии только с целью более быстрого достижения ГМР или смену терапии на ИТК 2 поколения для более быстрого достижения ГМР, но соглашается, что изменение может быть рассмотрено у отдельных пациентов. К ним могут относиться: более молодые пациенты с заболеванием низкого или среднего риска, пациенты, для которых РБЛ является приоритетным, и женщины, желающие забеременеть. Переход от ИТК 2 поколения к иматинибу можно рассматривать, когда в течение 5 лет не достигается ГМР во избежание риска серьезной кумулятивной токсичности препаратов 2 поколения.

Другие важные моменты:

(1) Прогнозирование уровня смертности от ХМЛ у пациентов, получающих ИТК, должно осуществляться на основании новой оценки риска ELTS. Следует отметить, что для оценки ELTS используются те же параметры, что и для Sokol, но с разной значимостью.

(2) В настоящее время во всем мире доступно качественное молекулярное тестирование, заменяющее цитогенетический мониторинг в большинстве ситуаций и устраняющее необходимость в аспирации костного мозга. Если рассматривается изменение терапии из-за неадекватного ответа или прогрессирования заболевания (лекарственной устойчивости), рекомендуется аспирация костного мозга для оценки цитогенетической клональной эволюции. Анализ мутаций киназного домена BCR-ABL1 также следует проводить в таких случаях.

(3) Новые разработки также произошли в терапии первой линии. Дженерики иматиниба теперь доступен по всему миру по низким ценам. Дазатиниб также скоро станет доступен как дженерик. Босутиниб доступен в первой линии с наиболее безопасным профилем токсичности, по сравнению с другими ИТК 2 поколения, радотиниб одобрен в терапии первой линии в Корее. Понатиниб остается единственным ИТК, обладающим активностью в отношении мутации T315I, хотя его не следует использовать в первой линии. Проводятся испытания, чтобы оценить, можно ли поддерживать высокий уровень ответа при сниженном сердечно-сосудистом риске с использованием более низких доз препарата. Асциминиб, кажется, является многообещающим препаратом, но требуется больше информации [134].

При условии постоянного соблюдения терапии, устойчивый цитогенетический ответ (эквивалентный ≤1% BCR-ABL1 в соответствие с IS), БМО и ГМР предсказывают превосходный долгосрочный результат. Прогрессирование до продвинутой фазы является редким событием (<2 на тысячу пациентов-лет с БМО). Продолжение молекулярного мониторинга, тем не менее, рекомендуется до бесконечности.

 (1) Алло-ТГСК остается важной опцией для пациентов, устойчивых к двум или более ИТК или демонстрирующих непереносимость, а также для ~ 6% пациентов, которые прогрессируют до БК.

(2) Все ИТК являются тератогенными и противопоказаны во время беременности.

(3) PEG-IFNα в сочетании с ИТК также может ускорять или углублять молекулярный ответ, но в настоящее время исследуется. Проводятся рандомизированные сравнения нилотиниба с PEG-IFNα и без него.

 Концепция на следующие 5 лет заключается в том, что большее количество пациентов с ХМЛ будет успешно входить в РБЛ, и можно будет более уверенно говорить о излечимости ХМЛ

Список литературы, список авторов и другая информация и версия рекомендаций на английском может быть найдена по ссылке https://www.nature.com/articles/s41375-020-0776-2

Перевод выполнен непрофессиональными переводчиками, которые не несут ответственности за возможные ошибки и т.д.