2020-05-13
332
Для определения прогнозируемой выживаемости были разработаны 3 основанные на арифметических вычислениях прогностические шкалы, Sokal, Euro и EUTOS, которые базируются на простых клинических и гематологических данных [21-23]. Наиболее обширно применяется шкала Sokal, которая использовалась в большинстве клинических исследований ИТК [21]. Эти прогностические шкалы были спроектированы для оценки разницы в выживаемости [21, 22] или ответе на терапию [23]. Так как большинство пациентов сейчас погибают от причин, не связанных с ХМЛ, была разработана четвёртая прогностическая шкала, предсказывающая риск смерти от ХМЛ (смертность, связанная с лейкозом): новая шкала длительной выживаемости EUTOS (the new EUTOS Long Term Survival (ELTS)) [24-26]. Шкала ELTS основывается на данных, полученных от пациентов, которые получали лечения ИТК. Она использует те же простые гематологические переменные (размер селезёнки и возраст), что и Sokal. Основное отличие заключается в негативном прогностическом значении возраста: он имеет меньшее значение для пациентов, получающих ИТК (ELTS), чем для пациентов, получающих традиционную химиотерапию (Sokal). Шкала Sokal относит большее, чем ELTS, количество пациентов в группы промежуточного и высокого риска, особенно пожилых пациентов (Таблица 2).
Экспертная панель рекомендует использование новой прогностической шкалы ELTS. Прогностические шкалы, применяемые на момент диагностики ХФ ХМЛ, и расчёт относительного риска, а также сравнение шкал Sokal и ELTS показаны в Таблице 2 [24,24].
Калькулятор данной прогностической шкалы доступен онлайн по ссылке http://www.leukemianet.org/content/leukemias/cml/elts_score/index_eng.html.
Были также определены несколько дополнительных факторов риска, но пока что ни один из них не был валидирован и найден полезным за исключением содержания волокон в биоптатах КМ [13-15] и дополнительных хромосомных аномалий высокого риска [16-18]. Последние включают в себя +8, вторую филадельфийскую хромосому (+Ph), i(17q), +19, -7/7q, аномалии 11q23 или 3q26.2 и сложный аберрантный кариотип. Дополнительные хромосомные аномалии высокого риска являются предикторами худшего ответа на ИТК и более высокий риск прогрессирования [16-18]. В последней версии рекомендаций дополнительные хромосомные аномалии упоминались как «настораживающие» [8]. В настоящих рекомендациях панель экспертов рекомендует классифицировать дополнительные хромосомные аномалии и относиться к пациентам с хромосомными аномалиями высокого риска как к пациентам высокой группы риска.
Таблица 2. Прогностические шкалы Sokal и ELTS при ХМЛ
| (а) Расчёт показателя прогностической шкалы | ||||||
| Шкала | Расчёты | Определение групп риска | ||||
| Sokal | 0,0116 * (возраст – 43,4) + 0,0345 * (селезёнка – 7,51) + 0,188 * [(тромбоциты/700)2 – 0,563] + 0,0887 * (бласты в крови – 2,10) | Низкий риск: <0,8 Промежуточный риск: 0,8-1,2 Высокий риск: >1,2 | ||||
| ELTS | 0,0025 * (возраст / 10)3 + 0,0615 * размер селезёнки + 0,1052 * бласты в крови + 0,4104 * (тромбоциты/1000)-0,5 | Низкий риск: <1,5680 Промежуточный риск: 1,5680-2,2185 Высокий риск: >2,2185 | ||||
| (б) доля пациентов стратифицированных в группы риска и исходы | ||||||
| Низкий риск | Промежуточный риск | Высокий риск | ||||
| n = 5154 | Sokal | ELTS | Sokal | ELTS | Sokal | ELTS |
| % | 38 | 55 | 38 | 28 | 23 | 13 |
| 10-летняя ОВ | 89% | 88% | 81% | 79% | 75% | 68% |
| 6-летняя LRD | 3% | 2% | 4% | 5% | 8% | 12% |
| Возраст указывается в годах; селезёнка – размер селезёнки в см ниже рёберной дуги, определяемый при пальпации; бласты в % в лейкоцитарной формуле; тромбоциты – число тромбоцитов в 109/л. Все значения указываются на состояние перед началом лечения. Доступен онлайн-калькулятор: http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/ cml/elts_score/index_eng.html. | ||||||
Определение молекулярного ответа
Молекулярный ответ (МО) должен оцениваться согласно международной шкале (International Scale (IS)) как отношение транскриптов BCR-ABL1 к транскриптам ABL1 или к другим международно признанным контрольным транскриптам (e.g., бета-глюкуронидаза, GUSB, для определения высоких уровней BCR-ABL1 на момент диагностики, после рецидива или при поздних стадиях). Молекулярный ответ должен быть выражен как % BCR-ABL1 на логарифмической шкале, где 1%, 0,1%, 0,01%, 0,0032% и 0,001% соответствуют уменьшению на 2, 3, 4, 4.5, и 5 десятичных логарифмов соответственно, ниже стандартизованного порога, который был использован в исследовании IRIS [27-29]. BCR-ABL1 ≤ 1% эквивалентен полной цитогенетической ремиссии (ПЦиР) [30]. Уровень транскрипта BCR-ABL1 ≤0.1% определяется как большой молекулярный ответ (БМО) или МО3. Уровень транскрипта BCR-ABL1 ≤0.01% или неопределямый в комплементарной ДНК (cDNA) при > 10 000 транскриптов ABL1 определяется как МО4. Уровень транскрипта BCR-ABL1 ≤0.0032% или неопределямый в комплементарной ДНК (cDNA) при > 32 000 транскриптов ABL1 в том же объёме ДНК, который использовался для определения BCR-ABL1, определяется как МО4,5. Чувствительность теста должна быть определена в стандартизованном порядке, когда мРНК транскрипта BCR-ABL1 не детектируется. Термин «полный молекулярный ответ» следует избегать и заменить на «молекулярно неопределяемый лейкоз» с указанием количества транскриптов контрольного гена. Эти рабочие определения сильно зависят от возможности тестирующих лабораторий к измерению абсолютного количества транскриптов контрольного гена в сравнимой манере (Таблица 3) и от их возможности достичь необходимой для детекции BCR-ABL1 чувствительности кПЦР [31,32].
Таблица 3. Количественное значение референсных генов, необходимое для расчёта молекулярного ответа
| БМО | МО4 | МО4,5 | МО5 | |
| Минимальное количество транскриптов референсного гена | 10 000 ABL1a 24 000 GUSBa | 10 000 ABL1 24 000 GUSB | 32000 ABL1 77 000 GUSB | 100 000 ABL1 240 000 GUSB |
| Уровень транскрипта BCR-ABL1 по IS | ≤0.1% | ≤0.01% | ≤0.0032% | ≤0.001% |
Таблица 4. Контрольные значения при лечении ХМЛ, выраженные в уровнях BCR-ABL1 по международной шкале (IS)
| Оптимальное значение | Настораживающее значение | Неудача терапии | |
| Начало лечения | NA | Дополнительные цитогенетические аномалии высокого риска, высокий риск по шкале ELTS | NA |
| 3 месяца | ≤10% | >10% | >10%,при подтверждении через 1-3 мес |
| 6 месяцев | ≤1% | >1–10% | >10% |
| 12 месяцев | ≤0.1% | >0.1–1% | >1% |
| В любое время | ≤0.1% | >0.1–1%, потеря ≤0.1% (БМО)a | >1%, резистентные мутации, дополнительные цитогенетические аномалии высокого риска |
Для пациентов, стремящихся достичь РБЛ, оптимальный ответ в любое время составляет BCR-ABL1 ≤ 0.01% (МО4).
Смена терапии может быть рассмотрена, если БМО не достигнут в течение 36-48 месяцев.
NA, не применимо.
аПотеря БМО (BCR-ABL1 > 0.1%) означает неудачу при РБЛ.
