Рис. 6.12. Геномный и внегеномный механизмы действия альдостерона на клетку почечного канальца

Геномный механизм: проникновение молекулы гормона через мембрану внутрь клетки, свя­зывание с цитоплазматическим рецептором, транспорт в ядро, связывание с ядерным рецеп­тором, активация синтеза белков (Na-транспортирующего белка-переносчика) и Na⁺-К?-анти­порта через люминальную мембрану. Внегеномный механизм: связывание молекулы гормона с мембранным рецептором, образование вторичных посредников (ИФЗ), фосфорилирование и активация Na^-протонного антипорта через люминальную мембрану.

ального давления при снижении сердечного выброса, противодействия повышению в гладких мышцах сосудов уровня цАМФ и увеличения чув­ствительности к прессорным эффектам катехоламинов и ангиотензина-П, что дало основание считать альдостерон циркуляторным гормоном стресса.

Альдостерон поддерживает оптимальный водно-солевой обмен между внешней и внутренней средой организма. Одним из главных органов-ми­шеней гормона являются почки, где альдостерон вызывает усиленную ре­абсорбцию натрия в дистальных канальцах с его задержкой в организме и повышение экскреции калия с мочой. Под влиянием альдостерона проис­ходит задержка в организме хлоридов и воды, усиленное выведение Н-ио- нов и аммония, увеличивается объем циркулирующей крови, формируется сдвиг кислотно-основного состояния в сторону алкалоза. Действуя на клетки сосудов и тканей, гормон способствует транспорту натрия и воды во внутриклеточное пространство.

Минералокортикоиды являются жизненно важными гормонами, гибель организма после удаления надпочечников можно предотвратить, вводя гормоны извне. Минералокортикоиды усиливают воспаление и реакции иммунной системы. Избыточная их продукция ведет к задержке в организ­ме натрия и воды, отекам и повышению артериального давления, потере калия и водородных ионов, вследствие чего возникают нарушения возбу­димости нервной системы и миокарда. Недостаток альдостерона у челове­ка сопровождается уменьшением объема крови, гиперкалиемией, гипотен­зией, угнетением возбудимости нервной системы.

6.3.1.2. Регуляция секреции и физиологические эффекты глюкокортикоидов

Клетки пучковой зоны секретируют в кровь у здорового человека два ос­новных глюкокортикоида: кортизол и кортикостерон, причем кортизола примерно в 10 раз больше. Секреция глюкокортикоидов регулируется кор­тикотропином аденогипофиза. Избыток кортизола в крови по механизму обратной связи угнетает секрецию кортиколиберина в гипоталамусе и кор­тикотропина в гипофизе. Секреция глюкокортикоидов происходит непре­рывно с отчетливой суточной ритмикой, повторяющей ритмику секреции кортикотропина: максимальные уровни гормона в крови у человека отме­чаются в утренние часы, а минимальные — вечером и ночью (рис. 6.13). Поступающие в кровь гормоны транспортируются к тканям в свободной и связанной (до 95 %) с а₂-глобулином плазмы (транскортин) формах. Ме­ханизм действия глюкокортикоидов на клетки-мишени представлен на рис. 6.14.

Благодаря растворимости в липидах кортизол проникает через мембра­ну клетки-мишени и взаимодействует с цитоплазматическим рецептором, образуя лиганд-рецепторный комплекс, что обеспечивает транспорт моле­кулы гормона в ядро, где кортизол связывается с ядерным рецептором, ак­тивируя синтез новых белков и ферментов, тем самым обеспечивая мета­болические эффекты. Молекула кортизола может образовывать лиганд-ре­цепторный комплекс и с мембранными рецепторами. Хотя роль этого про­цесса в реализации эффектов гормона еще изучается, тем не менее извест­ны быстрые негеномные эффекты гормона на возбудимость нервных кле­ток, связанные с изменением ионного трансмембранного транспорта, обу­словливающие изменение поведения.

Среди синтезированных под влиянием кортизола белков в клетке-ми­шени важнейшую роль для реализации опосредованных эффектов гормона играет семейство липокортинов. Последние, выходя из клетки, связывают­ся со специфическими липокортиновыми рецепторами клеточной мембра­ны (аутокринный путь влияния), что вызывает подавление активности фосфолипазы-А. Липокортины способны ингибировать фосфолипазу-А и непосредственно, следствием чего является подавление синтеза в клетках простагландинов и лейкотриенов, ослабление их метаболических и регуля­торных эффектов. Уменьшение проницаемости клеточных мембран и про­тивовоспалительный эффект кортизола обусловлены ингибированием син­теза лейкотриенов.

Глюкокортикоиды прямо или опосредованно регулируют практически все виды обмена веществ и физиологические функции. Метаболические эффекты глюкокортикоидов проявляются, прежде всего, со стороны угле­водного, белкового и жирового обменов. Обобщенно эти сдвиги можно свести к распаду белков и липидов в тканях, после чего метаболиты посту­пают в печень, где из них синтезируется глюкоза, использующаяся как ис­точник энергии. Эффекты на углеводный обмен в целом противоположны инсулину, поэтому глюкокортикоиды называют контринсулярными гормо­нами. Гипергликемия под влиянием гормонов возникает за счет усиленно­го образования глюкозы в печени из аминокислот — глюконеогенеза и по­давления утилизации ее тканями. Гипергликемия является причиной акти­вации секреции инсулина. Чувствительность тканей к инсулину глюкокор-

Рис. 6.13. Суточный ритм секреции кортикотропина и кортизола. Максимум кон­центрации гормонов в крови приходится на утренние часы, при этом прирост уров­ня кортикотропина опережает рост содержания кортизола.

тикоиды снижают, а контр инсулярные метаболические эффекты могут вести к развитию стероидного сахарного диабета. На белковый обмен гор­моны оказывают катаболический и антианаболический эффекты, приводя к отрицательному азотистому балансу. Распад белка происходит в мышеч­ной, соединительной и костной тканях, снижается уровень альбумина в крови, уменьшается проницаемость клеточных мембран для аминокислот. Однако синтез некоторых белков в печени, например а₂-глобулинов, глю­кокортикоиды повышают. Со стороны жирового обмена имеют место липо­литический эффект в тканях, гиперлипидемия и гиперхолестеринемия, ак­тивация кетогенеза в печени, угнетение липогенеза в печени, стимуляция липогенеза и перераспределения жира в жировой ткани центральной оси туловища и лица, стимуляция аппетита и потребления жира

Влияние глюкокортикоидов на реактивность тканей проявляется не только в виде подавления чувствительности к инсулину, но и в повыше­нии чувствительности адренорецепторов к катехоламинам. Глюкокорти­коиды вызывают снижение в крови количества лимфоцитов, эозинофилов

Эффекты             Эффект через