Железная Дисрегуляция / Ретикуло-Эндотелиальный Железный Блок

Это основное наблюдение при ACD, таким образом, возможное появление гипохромной микроцитарной картины эритроцитов, сходной с той, которая обнаруживается при дефиците железа. Микробная инвазия, злокачественные новообразования и аутоиммунные нарушения вызывают активацию CD3 Т-лимфоцитов и макрофагов, которые выделяют цитокины - IFN-γ (из Т-клеток), TNF-α, IL-1 и -6 (из моноцитов). TNF-α секретируется также нейтрофилами, макрофагами, Т-клетками и природными клетками-киллерами в ответ на стимуляцию IL-2, гранулоцитарно-моноцитарным колониестимулирующим фактором, связанным с тромбоцитами фактором, и ингибируется IL-6, трансформирующим фактором роста и простагландина E ₂. Бактериальные липополисахариды и IL-6 побуждают клетки печени выделять гепсидин, что усиливает расщепление ферропортина, приводя к блокаде переноса двенадцатиперстной кишки. Обе молекулы также усиливают экспрессию переносчика двухвалентного металла (DMT-1), который представляет собой трансмембранный белок, участвующий в поглощении железа макрофагами. Они также ингибируют экспрессию (инициируют интернализацию) ферропортина 1, который подавляет экспорт железа из макрофагов в растущие предшественники эритроида; На это действие влияет гепсидин. Общие этиологические причины ACD приведены в таблице​.

Эритропоэз ингибируется несколькими цитокинами, включая IFN-γ, трансформирующий фактор роста-β) и TNF-α. Действие этих цитокинов опосредуется через митоген-активируемый протеинкиназный путь р38, тогда как ИФН-γ действует через путь янус-ассоциированной киназы (JAK / STAT). Активация этого пути приводит к выработке внутриклеточных факторов, которые усиливают апоптоз путем регуляции транскрипции и возможной миелосупрессии. IFN-γ стимулирует транскрипцию ферритина, с одной стороны, и ингибирует экспрессию мРНК рецептора трансферрина (TfR) посредством процесса, независимого от железо-регуляторного элемента и белка. Он также увеличивает экспрессию DMT-1, который участвует в активном транспорте молекул железа из просвета в цитоплазму эндотелиальных клеток двенадцатиперстной кишки. Следовательно, поглощенное железо задерживается в эндотелиальных клетках кишечника, которые в конечном итоге теряются, в то время как уровни ферритина в сыворотке остаются повышенными, несмотря на очевидный дефицит. Макрофаги костного мозга, хотя и имеют повышенное усвоение железа, сохраняют свое цитоплазматическое железо, в то время как начинающие эритроидные предшественники остаются лишенными.

Таблица 2

Влияние цитокинов на метаболизм железа и эритропоэз

Угнетение эритропоэза

Предполагается, что IL-6 является наиболее важным цитокином, опосредующим патогенез ACD. Он является мощным ингибитором TNF-α и индуцирует транскрипцию ферритина, что приводит к увеличению задержки и накоплению железа в ретикулоэндотелиальных клетках. Предыдущие исследования предполагали существование других путей индукции анемии у хронически больных видов животных, в которых подавление повышения TNF не предотвращало возникновение анемии. IL-6 ингибирует эритропоэз другими путями, кроме ингибирования поглощения и поглощения железа. Он подавляет экспрессию гена SLC4a1 в поздних предшественниках эритроида и тем самым снижает синтез гемоглобина. Это также уменьшает митохондриальную массу и функцию у начинающих эритроидных предшественников. Это вызывает увеличение печеночного синтеза белка острой фазы гепсидина. IL-6, по-видимому, вызывает анемию по другим путям, которые не зависят от гепсидина, что предполагает либо прямое ингибирование эритропоэза, либо существование других, еще не установленных путей.

Продукция активина B печеночными клетками заметно увеличивается во время воспаления и связывается с рецептором морфогенетического белка (BMP) типа 1. Активация этого рецептора осуществляется через трансмембранные белки SMAD и JAK-STAT, вызывая повышенную регуляцию экспрессии гепсидина. Обнаружено, что экспрессия как IL-6, так и печеночного гепсидина значительно увеличивается при различных злокачественных новообразованиях.

Гепсидин ингибирует экспорт железа из энтероцитов, гепатоцитов и макрофагов костного мозга, создавая тем самым гипоферремическую среду, и, таким образом, лишает проникающие микробы и клетки эритроида их столь необходимого железа. IFN-γ индуцирует апоптоз в предшественниках эритроида путем увеличения продукции оксида азота и индуцибельной продукции мРНК оксида азота-синтазы. Было обнаружено, что IFN-γ и в меньшей степени IFN-α и -β индуцируют апоптоз эритроидных разрывообразующих и колониеобразующих единиц. Это действие частично обусловлено действием церамида и снижением рецепторов эритропоэтина в клетках-предшественниках эритроида. Другие способы действия ИФН включают снижение количества и активности эритропоэтина, а также снижение экспрессии других факторов роста, таких как фактор стволовых клеток.