Уменьшенный ответ на эритропоэтин

В некоторых случаях ACD ответ (уровень) на эритропоэтин не соразмерен степени анемии, поэтому термин «ответ эритропоэтина притуплен». Это явление наблюдалось у пациентов с серповидно-клеточной анемией, страдающих хронической болезнью почек (ХБП), где эритропоэз-стимулирующие препараты (ЭСА) не устраняют анемию. Это может быть частично объяснено тем фактом, что цитокины, бактериальные липополисахариды и IFN-γ вызывают образование оксида азота и свободных радикалов кислорода, которые непосредственно ингибируют экспрессию эритропоэтина in vitro. Предполагается, что эти активные формы кислорода также ингибируют индуцирующие эритропоэтин факторы транскрипции, а также повреждают клетки, продуцирующие эритропоэтин. Силимарин, который модулирует иммунные клетки, ингибируя выработку простагландина и простациклина, а также активацию и мобилизацию нейтрофилов и моноцитов, способен обратить эту тенденцию вспять.

Тупой ответ на эритропоэтин также встречается у четверти пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, что требует применения более высоких доз. Несколько воспалительных белков, а также воспалительный цитокин, особенно IL-6, были связаны с этим уменьшающимся ответом на эритропоэтин. У некоторых пациентов с ХБП и субоптимальным ответом на эритропоэтин терапия витамином D приводит к улучшению анемии с уменьшением потребности в эритропоэтине. Этот ответ, как сообщается, присутствует у пациентов, у которых не было снижения уровня гормонов паращитовидной железы. Наблюдалось, что кальцитриол непосредственно увеличивает пролиферацию предшественников эритроида посредством активации 1α-гидроксилазы. Улучшение анемии, а также реакции на ЭСА также наблюдалось с добавками витамина А, D и Е. Активация рецепторов витамина D на иммунных клетках приводит к высвобождению IL-10 из стромальных и вспомогательных клеток костного мозга. Недавние исследования показали, что 1,25-дигидроксивитамин D ₃ снижает уровень гепсидина и увеличивает экспрессию ферропортина в клетках THP-1, стимулированных липополисахаридом. Установлено, что высокие дозы витамина D снижают прогепсидиновые цитокины IL-6 и IL-1β в зависимости от дозы. Это имеет эффект индукции пролиферации клеток-предшественников эритроида, а также ингибирования воспаления. Также было обнаружено, что эритроферрон, регулятор синтеза гепсидина и гомеостаза железа, подавляет экспрессию мРНК гепсидина у талассемических мышей. Абляция гена эритроферрона, Erfe, уменьшает перегрузку железом и восстанавливает уровень гепсидина в этой ситуации. Это указывает на то, что анемия при ХБП с фоновым воспалением имеет несколько патогенетических путей и может потребовать дальнейшего изучения, если лечение диализом и ЕКА не дает оптимального выздоровления от анемии.

Гипоферремия и снижение выживаемости эритроцитов

IFN-γ и бактериальные липополисахариды усиливают экспрессию DMT-1 в зависимости от дозы, тем самым усиливая поглощение несвязанного железа в энтероциты и моноциты / макрофаги, и вызывают задержку железа в моноцитах путем подавления экспрессия мРНК ферропортина (предполагаемый экспортер железа). Сообщалось, что у хронически больных пациентов более высокие уровни TNF-α и IL-6 коррелировали с более низкими уровнями сывороточного железа, создавая тем самым преобладающую атмосферу гипоферремии с уменьшением эритропоэтической способности. Это также может быть связано с повышенной скоростью эритрофагоцитоза, процесса, предназначенного для удаления стареющих и поврежденных эритроцитов в нормальных ситуациях, причем это повреждение вызвано цитокинами, эндотоксинами и активными формами кислорода. Некоторые эксперименты на животных показали, что сублетальные дозы TNF-α могут вызывать фагоцитоз эритроцитов макрофагами.

Гипоксия приводит к увеличению транскрипции мРНК гепсидина. Считается, что этот процесс опосредован тромбоцитарным фактором роста. И наоборот, продуцирование свободных кислородных радикалов при воспалении вызывает высвобождение провоспалительных цитокинов, включая гепсидин. Другие провоспалительные цитокины, такие как IFN-γ, вызывают повышенную экспрессию индуцибельной мРНК оксида азота и последующую продукцию оксида азота. Это в сочетании с продукцией супероксидных молекул при воспалении может вызвать изменение эффектов гипоксии на выработку гепсидина. Это вызывает опосредованный оксидом азота апоптоз предшественников эритроцитов и, таким образом, усугубляет анемию.