Основы стратегии борьбы с туберкулезом

КЛИНИЧЕСКОЕ РУКОВОДСТВО

ПО ЛЕЧЕНИЮ ТУБЕРКУЛЕЗА

И ЕГО ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫХ ФОРМ

 

 

Минск

2012

КЛИНИЧЕСКОЕ РУКОВОДСТВО

ПО ЛЕЧЕНИЮ ТУБЕРКУЛЕЗА

И ЕГО ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫХ ФОРМ

 

Авторы:

 

Е.М. Скрягина, Г.Л. Гуревич, А.П. Астровко, О.М. Залуцкая

 

Рецензенты:

 

В. Леймане, О.М. Калечиц, С.Б. Вольф

 

ОГЛАВЛЕНИЕ

 

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.. 5

1. ВВЕДЕНИЕ.. 6

1.1. Общая информация. 6

1.2. Основы стратегии борьбы с туберкулезом.. 8

1.3. Осуществление контроля над туберкулезом.. 10

1.4. Координация противотуберкулезной программы в республике. 10

1.5. Профилактика туберкулеза. 11

2. ОСНОВНЫЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ И ПОНЯТИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ РЕГИСТРАЦИИ СЛУЧАЕВ ТУБЕРКУЛЕЗА.. 12

2.1. Основные определения. 12

2.2. Виды лекарственной устойчивости МБТ. 12

2.3. Локализация туберкулеза. 12

2.4. Результаты бактериологического исследования. 13

2.5. Группы регистрации пациентов. 13

2.6. Стандартные определения результатов лечения. 14

3. ВЫЯВЛЕНИЕ И ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ТУБЕРКУЛЕЗА И ЕГО ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫХ ФОРМ... 16

3.1. Выявление туберкулеза. 16

3.2. Выявление и диагностика МЛУ-ТБ. 16

3.3. Группы пациентов с повышенным риском ЛУ-ТБ. 16

3.4. Организация лабораторной сети. 16

3.5. Методы определения лекарственной чувствительности МБТ. 18

3.3. Алгоритм лабораторных исследований на туберкулез. 18

4. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА.. 25

4.1. Основные принципы ХТ. 25

4.2. Дозы противотуберкулезных лекарственных средств. 25

4.3. Начальное обследование пациента. 26

4.4. Клинический мониторинг. 27

4.5. Возобновление лечения после перерыва. 29

4.6. Врачебная тактика при неудачном исходе лечения. 29

4.7. Симптоматическое (паллиативное) лечение. 29

5. ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ЛЧ-ТБ. 32

5.1. Стандартный режим лечения для пациентов I и II клинической категории с ЛЧ-ТБ. 32

5.2. Комбинированные ПТЛС с фиксированными дозами. 33

6. ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ЛУ-ТБ. 34

6.1. ПТЛС для лечения пациентов с ЛУ-ТБ. 34

6.2. Режимы ХТ у пациентов с моно- и полирезистентностью МБТ. 35

6.3. Лечение МЛУ-ТБ. 35

6.4. Лечение ШЛУ-ТБ. 37

6.5. Особенности организации лечения пациентов с МЛУ-ТБ. 37

7. ОСОБЕННОСТИ ХТ У ОТДЕЛЬНЫХ КАТЕГОРИЙ ПАЦИЕНТОВ.. 39

7.1. Внелегочный ТБ. 39

7.2. ТБ у пациентов с ВИЧ-инфекцией. 41

7.3. ТБ у детей. 43

7.4. ТБ у беременных. 44

7.5. ТБ у кормящих женщин. 45

7.6. ТБ у пациентов с нарушениями функции печени или гепатитом.. 45

7.7. ТБ у пациентов с нарушениями функции почек. 46

7.8. ТБ у пациентов с сахарным диабетом.. 47

7.9. ТБ у пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта. 47

7.10. ТБ у пациентов с алкоголизмом, психическими заболеваниями, наркозависимостью.. 47

7.11. ТБ у пациентов пожилого возраста. 48

8. ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ТБ. 49

8.1. Кортикостероидные лекарственные средства. 49

8.2. Лечебное питание. 49

8.3. Хирургическое лечение. 49

9. КУПИРОВАНИЕ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ ПТЛС В ПРОЦЕССЕ ХТ. 51

10. ПРОВЕДЕНИЕ КОГОРТНОГО АНАЛИЗА РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ.. 58

ПРИЛОЖЕНИЕ 1. 60

ПРИЛОЖЕНИЕ 2. 62

ПРИЛОЖЕНИЕ 3. 63

ПРИЛОЖЕНИЕ 4. 64

ПРИЛОЖЕНИЕ 5. 65

ПРИЛОЖЕНИЕ 6. 66

ПРИЛОЖЕНИЕ 7. 68

ПРИЛОЖЕНИЕ 8. 72

ПРИЛОЖЕНИЕ 9. 74

ПРИЛОЖЕНИЕ 10. 78

 

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

 

АГ АРТ ВИЧ ВОЗ ГФСТМ ДОТС (DOTS)   ЖКТ ИП КЗС КУБ ЛЧ ЛЧ-ТБ ЛУ ЛУ-ТБ ЛС МБТ МЛУ МЛУ-ТБ ННИОТ НТМ НТП ПТЛС РБ РКТ РНПЦ ПФ   РРЛ СВИ СПИД СРЛ ТБ ТБ/ВИЧ ТЛЧ ТТГ ХТ ЦНС ШЛУ Am Amx/Clv Cfz Clr Cm Cs E Eto Fq Gfx H Imp/Cst Km LPA   Lfx Lzd Mfx Ofx PAS Pto R Rb S Thz Trd Z

аминогликозиды антиретровирусная терапия вирус иммунодефицита человека Всемирная организация здравоохранения Глобальный фонд для борьбы со СПИДом, туберкулезом, малярией Международная стратегия борьбы с ТБ: стандартизированная контролируемая ХТ ТБ короткими курсами  желудочно-кишечный тракт ингибиторы протеаз Комитет Зеленого Света кислотоустойчивые бактерии лекарственная чувствительность лекарственно-чувствительный туберкулез лекарственная устойчивость лекарственно-устойчивый туберкулез лекарственные средства микобактерии туберкулеза множественная лекарственная устойчивость туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью  ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы нетуберкулезные микобактерии национальная программа борьбы с туберкулезом противотуберкулезные лекарственные средства Республика Беларусь рентгеновская компьютерная томография Республиканский научно-практический центр пульмонологии и фтизиатрии Республиканская референс-лаборатория синдром восстановления иммунитета синдром приобретенного иммунодефицита (человека) супранациональная референс-лаборатория туберкулез ВИЧ-ассоциированный туберкулез тестирование лекарственной чувствительности тиреотропный гормон гипофиза ХТ центральная нервная система широкая лекарственная устойчивость амикацин амоксициллина клавуланат клофазимин кларитромицин капреомицин циклосерин этамбутол этионамид фторхинолоны гатифлоксацин изониазид имипенем + циластатин канамицин Line Probe Assay, метод, основанный на гибридизации ДНК с линейными зондами левофлоксацин линезолид моксифлоксацин офлоксацин ПАСК протионамид рифампицин рифабутин стрептомицин тиоацетазон теризидон пиразинамид

ВВЕДЕНИЕ

 

Общая информация

Туберкулез (ТБ) в Республике Беларусь в последние два десятилетия продолжает оставаться распространенным заболеванием, наносящим значительный ущерб здоровью населения и экономике страны. С 1991 по 2005 гг. уровень заболеваемости ТБ в республике увеличился на 65,4% (с 30,9 до 51,1 на 100 тыс. населения), а уровень смертности – в 2,8 раза (с 4,3 до 12,1 на 100 тыс. населения). С 2005 по 2010 гг. наметилась положительная динамика эпидемиологических показателей: уровень заболеваемости ТБ снизился на 13,9% (с 51,1 до 44,0 на 100 тыс. населения), уровень смертности – на 32,2% (с 12,1 до 8,2 на 100 тыс. населения).

Ежегодно в Республике Беларусь заболевает ТБ 4,5 тыс. человек, из них 79,4% трудоспособного возраста, и умирает около 1000 человек (81,3% – лица трудоспособного возраста). Уровень смертности обусловлен высоким удельным весом остропрогрессирующих форм этого заболевания, а также наличием значительного контингента социально дезадаптированных лиц с хроническими и лекарственно-устойчивыми формами ТБ.

Из года в год возрастает число случаев ВИЧ-ассоциированного ТБ (ТБ/ВИЧ): кумулятивное число ТБ/ВИЧ составило на 1 января 2011 г. более 1500 человек (на 1 января 2005 г. – 222), а среди заболевших ТБ в 2011 году более 5% имели сопутствующую ВИЧ-инфекцию. Вырос уровень множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) среди вновь выявленных лиц, больных ТБ. Остается нерешенной проблема высокого уровня заболеваемости ТБ медицинских работников.

Экономические потери общества, связанные с ТБ, обусловлены как высокой стоимостью лечения, в первую очередь запущенных форм заболевания, так и длительной, а зачастую и полной утратой трудоспособности и связанными с этим значительными затратами на социальное обеспечение по инвалидности.

Существующие в настоящее время проблемы в борьбе с ТБ требуют осуществления на государственном уровне широкомасштабных мероприятий по организации противотуберкулезной помощи населению республики.

В Республике Беларусь проблема ТБ находится на постоянном контроле государства: первая Государственная программа «Туберкулез» действовала в 2000-2002 гг., вторая – с 2005 по 2009 гг.; в ее рамках с 2005 г. в республике были внедрены все элементы программы DOTS, что способствовало улучшению эпидемической ситуации по ТБ. В 2010 г. утверждена новая Государственная программа «Туберкулез» на 2010-2014 гг., основным направлением которой является борьба с МЛУ-ТБ. Решение данной задачи невозможно без модернизации материальной базы организаций здравоохранения всех уровней, оказывающих противотуберкулезную помощь, оснащения их современной медицинской техникой и обеспечения пациентов противотуберкулезными лекарственными средствами (ПТЛС).

В Государственной программе предусматривается закупка для крупных бактериологических лабораторий современной высокоэффективной медицинской техники для быстрой бактериологической диагностики ТБ, определения устойчивости возбудителя туберкулеза к ПТЛС.

Кроме того, дополнительно к государственным финансовым средствам в республику были привлечены финансовые ресурсы Глобального фонда для борьбы со СПИДом, туберкулезом и малярией в рамках 6 и 9 раундов на общую сумму более 40 млн. долларов США. Эти финансовые средства были направлены на усиление мероприятий в рамках действующих Государственных программ, а также позволили осуществить социальную поддержку пациентов, больных ТБ, на амбулаторном этапе химиотерапии (ХТ) с целью повышения приверженности лечению (оказание данного вида помощи за бюджетные средства в рамках Государственной программы не регламентировано действующими законодательными актами, в связи с чем решение этого вопроса вынесено в 2012 г. на заседание Межведомственного координационного совета по оказанию противотуберкулезной помощи). В настоящее время в республике успешно выполняется программа международной технической помощи «Внедрение стратегии СТОП-ТБ в Беларуси, в частности направленной на меры по борьбе с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ)».

С 2002 г. в республике проводится рутинный надзор за уровнем распространенности МЛУ-ТБ среди зарегистрированных пациентов с бактериологически подтвержденным туберкулезом, для каждого из которых выполняется ТЛЧ МБТ, что обеспечивает выявление всех случаев МЛУ-ТБ и дает возможность оценки существующей эпидемической ситуации и ее развития в динамике.

По данным проводимого в республике надзора была установлена неблагоприятная тенденция нарастания уровня лекарственно-устойчивого (ЛУ) ТБ: среди вновь выявленных случаев бактериологически подтвержденного туберкулеза легких уровень МЛУ-ТБ вырос с 7,7% в 2002 г. до 25,7% в 2010 г., среди случаев повторного лечения – с 24,0% в 2002 г. до 60,2% в 2010 г.

С целью обеспечения высокого качества бактериологических исследований на ТБ создана Республиканская референс-лаборатория, курацию и внешнюю оценку качества исследований которой осуществляет Стокгольмская супранациональная референс-лаборатория (СРЛ). Была реорганизована сеть лабораторий, осуществляющих диагностику ТБ в республике. В сотрудничестве с СРЛ и Всемирной организацией здравоохранения проведено два исследования по надзору за ЛУ-ТБ, результаты которых опубликованы.

Первое исследование по надзору было проведено в достоверно значимой выборке среди вновь выявленных и ранее леченных бактериологически подтвержденных случаев ТБ среди жителей г. Минска в период с 02.11.2009 г. по 07.12.2010 г. Установлено, что среди вновь выявленных пациентов чувствительность МБТ сохранена в 44,9%, среди ранее леченных – в 17,9%, показатель МЛУ среди вновь выявленных пациентов составил 35,2%, среди ранее леченных – 76,1%, что превышало показатели, полученные в результате рутинного надзора.

Второе исследование по надзору проведено при финансовой поддержке проекта международной технической помощи «Внедрение стратегии СТОП-ТБ в Беларуси, в частности направленной на меры по борьбе с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ)» в период с 01.06.2010 г. по 01.10.2011 г. в достоверно значимой выборке среди вновь выявленных и ранее леченных бактериоскопически подтвержденных случаев ТБ в регионах республики.

Результаты исследования показали, что в Республике Беларусь отмечается неблагоприятная ситуация по ТБ множественной и широкой лекарственной устойчивостью: показатель МЛУ среди вновь выявленных пациентов составил 32,7%, среди ранее леченных – 76,6%, показатель ШЛУ среди вновь выявленных пациентов составил 1,7%, среди ранее леченных – 16,5%. Среди ВИЧ-инфицированных лиц, больных туберкулезом легких, отмечается еще более высокий уровень МЛУ-ТБ как среди вновь выявленных, так и среди ранее леченных пациентов.

Необходимо учесть, что уровень ЛУ, установленный в результате надзора, превысил рутинные показатели на 21%, что свидетельствует о недооценке масштабов проблемы в республике. Учитывая вышеизложенное, в республике в октябре 2011 г. проведена миссия ВОЗ по оценке действующей противотуберкулезной программы с целью выяснения причин высокого уровня МЛУ-ТБ. Миссией сформулированы основные рекомендации, на реализацию которых в настоящее время направлены силы противотуберкулезной службы республики.

В настоящее время лечение ТБ в республике, в том числе ЛУ-ТБ, осуществляется как в рамках действующей Государственной программы «Туберкулез» за счет средств республиканского и местного бюджетов, так и в рамках Гранта Глобального фонда для борьбы со СПИДом, туберкулезом и малярией, опосредованно через Комитет зеленого света (КЗС). В настоящее время более 500 пациентов получают лечение качественными ПТЛС второго ряда.

Данное руководство отражает самые современные и основанные на принципах доказательной медицины знания о ведении пациентов с ТБ и ЛУ-ТБ. Рекомендации, составленные с учетом мнений ведущих международных экспертов, должны выполняться всеми противотуберкулезными организациями и приниматься в качестве основного программного стандарта.

 

Основы стратегии борьбы с туберкулезом

Пять основных компонентов стратегии DOTS для борьбы с ТБ в настоящее время не только не утратили актуальность, но и значительно дополнены и усилены. Новая стратегия борьбы с ТБ (СТОП-ТБ) предусматривает включение следующих дополнительных компонентов:

I. Обеспечение качественного расширения и усиления стратегии DOTS:

– политическая приверженность в сочетании с возросшим и устойчивым финансированием;

– выявление случаев заболевания с помощью бактериологических исследований гарантированного качества;

– стандартная ХТ под непосредственным контролем с социальной поддержкой пациентов;

– эффективная система снабжения и управления противотуберкулезными лекарственными средствами;

– система мониторинга и оценки, в том числе отслеживание результатов лечения.

II. Ориентирование Национальных программ на борьбу с ВИЧ-ассоциированным ТБ (ТБ/ВИЧ), М/ШЛУ-ТБ и другими современными проблемами, уделение особого внимания группам высокого риска по заболеваемости ТБ (заключенные, беженцы, мигранты и др.)

III. Содействие укреплению систем здравоохранения благодаря межсекторальному взаимодействию, вовлечению организаций первичной медико-санитарной помощи, в том числе мобилизация необходимых человеческих и финансовых ресурсов для реализации действующих Национальных программ.

IV. Вовлечение всех поставщиков медицинских услуг, в том числе общественных, неправительственных и частных организаций, с целью обеспечения соответствия противотуберкулезной помощи международным стандартам. Основное внимание следует сосредоточить на помощи слабо защищенным и уязвимым группам населения.

V. Расширение прав и возможностей пациентов, больных ТБ, и общественных организаций через партнерское сотрудничество.

VI. Поддержка и развитие научных исследований, направленных на совершенствование действующих программ борьбы с ТБ, разработку новых противотуберкулезных лекарственных средств, диагностических тестов и вакцин.

Выявление и лечение всех форм ТБ, в том числе лекарственно-устойчивых, является частью Национальной программы борьбы с ТБ. Пациенты, оставшиеся без лечения или получившие неадекватное лечение, становятся источником распространения лекарственно-устойчивых штаммов МБТ, увеличивают уровень заболеваемости в стране, что приводит к увеличению расходов на лечение и повышению уровня смертности от ТБ.

Существуют микробиологические, клинические и программно-обусловленные причины развития лекарственной устойчивости МБТ, главная из которых – человеческий фактор. Устойчивость МБТ представляет собой результат мутаций, в результате которых микобактерии становятся нечувствительными к определенному лекарственному средству. Неадекватная или ошибочно назначенная схема ХТ служит селективным фактором, обусловливающим размножение лекарственно-устойчивого штамма МБТ и развитие ЛУ-ТБ. Химиотерапия ЛУ-ТБ в соответствии с категорией I и II способна вызывать нарастание устойчивости к назначенным лекарственным средствам. Подобный феномен получил название «амплификационный эффект».

 

В табл. 1.1 приведены наиболее значимые факторы, способствующие развитию лекарственной устойчивости МБТ.

 

Таблица 1.1. Факторы, способствующие развитию лекарственной устойчивости МБТ

Поставщики медицинских услуг	Менеджмент ПТЛС	Пациенты
Плохая организация или финансирование программ борьбы с ТБ Плохое обучение Отсутствие протоколов лечения Несоответствующие международным стандартам руководства и протоколы лечения Несоблюдение протоколов лечения Поздняя диагностика ЛУ Отсутствие преемственности в проведении ХТ (ХТ) ТБ Отсутствие мониторинга ХТ	Плохое качество Недоступность определенных ПТЛС (отсутствие на аптечном складе или нарушения поставки) Свободная продажа ПТЛС в аптечной сети Плохие условия хранения Неправильная дозировка или неверные сочетания	Побочные эффекты Низкая приверженность (или дефекты DOTS) Стигматизация Наркотическая зависимость Отсутствие транспортной связи Нарушения всасывания ПТЛС Недостаток информации Низкий уровень жизни

 

Правильно проводимая ХТ с использованием ПТЛС первого ряда у пациентов с лекарственно-чувствительным ТБ является основной мерой профилактики развития приобретенной лекарственной устойчивости МБТ. Своевременное выявление лекарственно-устойчивых случаев ТБ и назначение адекватной схемы ХТ для случаев ЛУ-ТБ  предупреждают распространение МЛУ-ТБ и развитие первичной лекарственной устойчивости.

Феномен лекарственной устойчивости МБТ был зарегистрирован после 1943 г., когда для лечения ТБ впервые был применен стрептомицин. К началу 1990-х годов уровень устойчивости к ПТЛС в разных странах мира стал вызывать серьезную озабоченность, в связи с чем ВОЗ в сотрудничестве с Международным союзом по борьбе с туберкулезом и заболеваниями легких (МСБТЗЛ) начала проведение Глобального проекта по надзору над лекарственной устойчивостью МБТ. К настоящему времени опубликовано четыре глобальных отчета о результатах надзора за лекарственной устойчивостью, проведенного более чем в 100 странах мира.

Цель глобального проекта ВОЗ/МСБТЗЛ по надзору за лекарственной устойчивостью состоит в получении данных по распространенности лекарственной устойчивости МБТ с помощью стандартной методологии и в установлении глобального бремени устойчивости к четырем ПТЛС первого ряда: изониазиду (H), рифампицину (R), этамбутолу (E) и стрептомицину (S).

В 1999 г. была создана рабочая группа ВОЗ по DOTS-плюс. Данная рабочая группа, входящая в Партнерство СТОП-ТБ, сформировала в 2000 г. КЗС, задачей которого была техническая помощь программам DOTS. Данный комитет разработал механизмы, помогающие странам получать высококачественные ПТЛС второго ряда по сниженным ценам при условии полного внедрения всех компонентов стратегии DOTS и наличия четкой программы ведения пациентов с лекарственно-устойчивым ТБ.

Республика Беларусь с 2009 г. сотрудничает с КЗС в рамках проекта международной технической помощи «Внедрение стратегии СТОП-ТБ в Беларуси, в частности направленной на меры по борьбе с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ)» и на регулярной основе получает качественные ПТЛС резервного ряда по сниженным ценам.