2020-06-29
428
Наиболее распространённым наследственным заболеванием является семейная гиперхолестеролемия, передаваемая по аутосомно-доминантному типу.
Причины возникновения:
· м утации в гене апоВ-100-рецептора (рецептора ЛПНП).
Рис. 6 Положение рецептора ЛПНП в норме и при нарушении его структуры
| Мутации этого гена приводят к нарушению эндоцитоза ЛПНП, т.к.: - снижается количество апоВ-100-рецепторов - и(или) они неправильно располагаются в мембране (вне окаймленной ямки) |
При этом содержание и время циркуляции в крови ЛПНП повышается, что способствует образованию модифицированных форм ЛПНП, обладающих высокой атерогенностью.
• наследственные дефекты апоВ-100: н арушения структуры этого апобелка снижает комплементарность апротеинаВ-100 к своему рецептору и поступление ЛПНП в клетки.
Последствие: падение концентрации свободного холестерола в клетках → индукция ГМГ-КоА-редуктазы → интенсивное образование ХС→ высвобождение его во внеклеточное пространство и рост в нем содержания атерогенных липопротеинов - переносчиков ХС. Повышение содержания ЛПНП в крови приводит к гиперхолестеролемии.
|
|
|
В последнее время была установлена взаимосвязь атеросклероза и ИБС еще с одним липопротеином – ЛП(а), который занимает одно из ведущих мест среди наследуемых факторов риска атеросклероза и коронарной болезни сердца. В крови больных с предрасположенностью к атеросклерозу и отсутствием других факторов риска определяется высокий уровень ЛП(а).
Рис. 7 Строение липопротеина(а)
| ЛП(а) – минорный липопротеин синтезируется в печени, относится к апоВ-содержащим ЛП, богатых ХС. По свой структуре похож на ЛПНП, но помимо аропротеинаВ100 содержит дополнительный белок аро(а), который связан с апопротеином В100 дисульфидными мостиками. |
Обнаружено близкое структурное сходство апо(а) с плазминогеном, что позволяет рассматривать апо(а) как структурный аналог плазминогена, который конкурирует с ним за доступ к его активаторам и фибрину. Это свойство мешает активации плазминогена и тем самым нарушает равновесие между образованием тромба и его разрушением. В норме конкуренция между плазминогеном и апо(а) не имеет большого значения, так как концентрация плазминогена в крови значительно превышает концентрацию апо(а). При формировании же атеросклероза, которое занимает годы, даже небольшая задержка во времени растворения сгустка крови может оказать решающее влияние на развитие заболевания.
Атерогенность ЛП(а) обусловлена следующими факторами:
· апо(а), соединенный с апо-В, задерживает деградацию и удаление ЛП(а) из кровотока через классический рецепторный путь, способствуя более длительной циркуляции в крови, их модификации и поступлению в клетки путем нерегулируемого эндоцитоза.
|
|
|
· апо(а), конкурируя с плазминогеном за места связывания на фибрине, ингибирует фибринолиз и тем самым способствует тромбообразованию.
·. ЛП(а) или очищенный апо(а) стимулирует рост ГМК аорты человека в культуре ткани. Поскольку пролиферация ГМК является одним из важнейших клеточных механизмов развития атеросклероза, предполагается, что ЛП(а) таким образом способствуют развитию атеросклеротической бляшки.
Повышение уровня ЛП(а) в крови представляет собой самостоятельный и независимый фактор риска ИБС – наиболее частого и тяжелого клинического проявления атеросклероза.
Концентрация ЛП(a) в крови генетически детерминирована, не зависит от диеты, и в настоящее время не существует лекарственных средств, снижающих её.
Вторичные гиперхолестеролемии возникают при:
| · гиперкалорийном питании | При избыточным содержании в рационе углеводов синтез ХС и ТАГ увеличивается, так как все субстраты для их синтеза образуются из углеводов. Избыточный синтез ТАГ и ХС в печени вызывает повышенное формирование ЛПОНП, которые в крови превращаются в ЛПНП – основные ХС-содержащие ЛП. Рост концентрации ЛПНП сопровождается гиперхолестеролемией. |
| · сахарном диабете · метаболическом синдроме (ожирение, гипертензия, инсулинорезистентность). | Обусловлены нарушением транспорта, депонирования и мобилизации липидов: · ингибирование липопротеинлипазы→ нарушение катаболизма ХМ и ЛПОНП · увеличение липолиза и выброса из жировой ткани свободных жирных кислот, · жирные кислоты поглощаются печенью: - часть их превращается в триглицериды, которые в составе ЛПОНП секретируются в кровь. - другая часть жирных кислот подвергается β-окислению. При этом накапливается ацетил-КоА, который не полностью окисляется в ЦТК, активно используется для синтеза кетоновых тел и холестерина. Усиленный синтез ХС, гликилирование апобелков липопротеинов способствуют увеличению в крови ЛПОНП, ЛПНП и одновременному снижению образования ЛПВП. Эти нарушения являются атерогенными. |
| гипотиреозе | Торможение превращения ХС в желчные кислоты в печени и замедление рецепторного эндоцитоза ЛПНП из крови в гепатоциты. |
Гиперхолестеролемия вызывает атеросклероз не через «пропитывание стенки сосудов холестерином», а через повышение интенсивности образования (печенью) и высвобождения в кровь атерогенных липопротеинов.
Основные причины гиперхолестеролемии:
• избыточное поступление холестерола с пищей
• генетические мутации рецепторов ЛПНП
• наследственные дефекты апоВ-100
• химические модификации белков и липидов ЛПНП.
