Основные препараты, используемые при фармакотерапии ожирения

К эффективным анорексигенным веществам относится фенамин - соединение из группы фенилалкиламинов с центральным и периферическим симпатомиметическими свойствами.

Его механизм действиязаключается главным образом в том, что он усиливает высвобождение из нервных окончаний норадреналина и дофамина, вместе с тем угнетая их обратный захват. В это же время стимулируются центральные адренорецепторы и дофаминовые рецепторы, а они в свою очередь приводят к угнетению центра голода. Помимо этого, фенамин оказывает стимулирующее влияние на кору головного мозга, а по некоторым данным, даже вторично затормаживает центр голода.

Но анорексигенное действие - не единственный эффект фенамина. В связи с тем что это вещество относится к активным психостимулирующим средствам и обладает выраженным периферическим симпатомиметическим свойством, при его применении могут возникнуть следующие симптомы:

· беспокойство,

·  бессонница,

· тахикардия,

· повышение артериального давления.

Также существуют риск развития лекарственной зависимости. По этой причине в качестве анорексигенного средства фенамин не применяетсяф.

Был также синтезирован ряд аналогов фенамина (производные фенилалкиламина), обладающих анорексигенным действием, один из них - фепранон (амфепранон).

По фармакологическим свойствам он схож с фенамином, но уступает ему по способности уменьшать аппетит. Механизм анорексигенного эффекта фепранона аналогичен фенамину, но он в меньшей степени стимулирует ЦНС. Также он обладает резко выраженными периферическими адреномиметическими эффектами.

Назначают препарат в комбинации с уменьшением приема пищи. Вводят фепранон внутрь, обычно за 30-60 мин до еды. Чтобы избежать нарушения сна его принимают лишь в первой половине дня. Лечение следует проводить под наблюдением врача.

Побочные эффекты фепранона связаны с воздействием на сердечно-сосудистую систему:

· тахикардия,

· повышение артериального давления

·  аритмии

· (беспокойство, нарушение сна).

Может также вызвать привыкание и физическую лекарственную зависимость.

Противопоказания:

· Заболевания печени

· Атеросклероз

· Стойкое повышение артериального давления

· Нарушения сна

Анорексигенным свойством обладают также избирательные ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина. Однако известные ранее препараты этой группы из-за своих побоычных эффектов больше не применяются. В качестве примера можно назвать флуоксетин,кторые используется, как правило, в качестве антидепрессанта. Но он обладает и выраженным анорексигенным эффектом.

Сибутрамин (меридиа)

Является анорексигенным средством, ингибирующим обратный нейрональный захват норадреналина, серотонина и дофамина. Снижаетт концентрацию мочевой кислоты в сыворотке, благотворно влияет на содержание липидов. Вследствие такого двойного механизма действия препарат оказывает влияние на обе стороны энергетического баланса, т.е.  он усиливает и увеличивает продолжительность чувства насыщения, уменьшает поступление энергии за счёт снижения количества потребляемой пищи и увеличивает её расход вследствие усиления термогенеза.

Быстро и хорошо (~ 77%) всасывается из пищеварительного тракта. Основная часть препарата метаболизируется при первом прохождении через печень. Образующиеся метаболиты обладают анорексигенной активностью. Сибутрамин и метаболиты в значительной степени связываются с белками плазмы крови. Выделение осуществляется в основном почками.

Обладает следующими побочными эффектами:

· Тахикардия

· Головные боли

· Нарушение сна

· Стимулирующее действие на ЦНС

· Запоры

· И др.

Противопоказания:

· Эпилепсия,

·  моторно-вербальный тик

· детский и пожилой возраст (безопасность и эффективность применения у детей до 18 лет и у людей старше 65 лет не определены).

Сибутрамин (Меридиа) применяют уже более десяти лет на территории более чем в 95 странах мира. Накоплен огромный клинический опыт успешного применения сибутрамина (Меридиа) более чем у 21 млн пациентов. Стоит отметить, что исследований, убедительно демонстрирующих целесообразность применения сибутрамина, проведено достаточно много, однако, врачи до сих пор не всегда назначают медикаментозное лечение, даже при наличии показаний. Вероятно, это связано с опасениями по поводу развития побочных эффектов предлагаемых медикаментозных средств. Относительно сибутрамина наибольшие сомнения касались потенциальной возможности развития негативных реакций со стороны ССС из-за увеличения ЧСС и АД на фоне ингибирования обратного захвата норадреналина.

Сибутрамин (Меридиа) удобен в клиническом применении, так как выпускается в двух дозировках (10 и 15 мг), а принимать его нужно всего 1 раз в сутки.

Обычно сибутрамин (Меридиа) назначают по 10 мг 1 раз в день. Через 4 нед оценивают эффект препарата: если снижение массы тела составило менее 2 кг, то суточную дозу увеличивают до 15 мг. Если в результате 3-месячного курса лечения не удаётся снизить массу тела на 5%, терапию нужно прекратить.

Оценивая клиническую эффективность сибутрамина (Меридиа), можно воспользоваться данными A. Astrup и E. Chong, которые провели мета анализ шести плацебоконтролируемых исследований, проведённых на 1655 больных на фоне немедикаментозной терапии. Экспериментально выяснилось, что снижения массы тела на 5 и 10% (цель фармакотерапии) при лечении сибутрамином удавалось добиться в 2-4 раза чаще, чем в группе плацебо.

Масштабное исследование «STORM», в котором изучали эффективность двухлетней поддерживающей терапии у 608 больных ожирением, наглядно продемонстрировало, что при шестимесячной терапии сибутрамином (Меридиа) удаётся снизить массу тела на 6% почти у всех пациентов, а у половины - добиться снижения массы тела на 10%.

Затем пациентов рандомизировали и продолжили терапию этим препаратом или плацебо в течение ещё 18 месяцев. На протяжении второго этапа исследования у некоторых пациентов в обеих группах увеличилась масса тела, но сибутрамин (Меридиа) обеспечивал значительно лучший контроль за массой тела, нежели плацебо (43% из группы медикаментозного лечения против 18% из группы плацебо). Это относилось и к пациентам, которые изначально получали данный препарат, и к больным, получавшим только немедикаментозное лечение.

Таким образом, добавление сибутрамина к немедикаментозной терапии в течение 6 мес приводило к статистически достоверному снижению как ИМТ, так и ОТ. Интересно то, что из первой группы наблюдения не выбыл ни один пациент, в то время как во второй группе на контрольное исследование через 3 месяца прибавилось 54 человека, а через 6 месяцев - только 42 больных. Это, вероятно, можно объяснить более высокой комплаентностью пациентов первой группы, обусловленной как использованием медикаментозной поддержки, так и коррекцией у них пищевого поведения. Исходно из 106 больных ожирением, только 24 человека не имели патологического типа пищевого поведения. Преимущественно встречался экстернальный тип нарушения пищевого поведения (41%), его комбинация с эмоциогенным типом (29%), реже всего - эмоциогенный и ограничительные типы. После рандомизации, в первой группе только 8 (19%) человек не имели нарушений пищевого поведения, а к 6 мес таких пациентов стало уже 31 (73,8%).

Это исследование демонстрирует, что наиболее легко поддаётся коррекции именно экстернальный тип пищевого поведения. Во второй группе больных исходно 15 (23,4%) из 64 человек имели нормальное пищевое поведение, к 6 мес терапии количество их уменьшилось до 4 (9,5%) из 42 больных. Более того, произошло перераспределение типов нарушения пищевого поведения - уменьшилось количество больных с экстернальным типом (с 37,5 до 28,6%) и увеличилось количество больных с эмоциогенным (с 29,7 до 38,1%) и ограничительным (с 9,4 до 23,8%) типами пищевого поведения. Последний феномен можно рассматривать как впринципе положительную динамику перехода с экстернального типа на ограничительный, но увеличение числа лиц, у которых приём пищи обусловлен именно необходимостью получения положительных эмоций,а не поддержания жизни,безусловно, не следует рассматривать как положительный эффект от лечения, даже при снижении ИМТ и ОТ, поскольку это потенциальная угроза рецидива набора массы тела. Это предположение получило практическое подтверждение при оценке результатов лечения через 12 месяцев после начала исследования.

Для контрольного осмотра явились 84,6% приглашённых из первой группы и только 33,8% из второй. Среди пациентов первой группы 17,7% не смогли удержать достигнутого результата, но никто не вернулся к исходной массе тела, 31,6% продолжили снижение массы тела, у остальных масса тела не изменилась. Только восьми больным из второй группы, пришедшим на контрольный осмотр, удалось удержать сниженную массу тела, у остальных пациентов масса тела увеличилась. Таким образом, применение сибутрамина (Меридиа) на фоне немедикаментозной терапии позволяет не только достоверно уменьшить ИМТ и ОТ, но и нормализовать патологическое пищевое поведение, что приводит к повышению комплаентности и сохранению полученных результатов даже после отмены препарата.

При проведении долгосрочной терапии каждый врач должен учитывать такой крайне важный аспект как безопасность. Уверенность в безопасности основывается, прежде всего, на анализе клинического опыта и исследований, проведённых по принципам доказательной медицины.

 

Предложен новый тип анорексигенных средств, относящихся к блокаторам каннабиноидных рецепторов (СВ-1). Первым препаратом этой группы является производное пиразола - римонабант (акомплиа).

Эффективность препарата идентична сибутрамину. Принимают его внутрь; биодоступность препарата хорошая. Период «полужизни» (t_1/2) напрямую зависит от индекса массы тела (колеблется от 7-9 до 17 дней). Полностью связывается с белками крови. Метаболизируется в печени. Около 86% выделяется кишечником и 3% - почками. Переносится римонабант хорошо.

Основные побочные эффекты:

· тошнота, понос

· головокружение

· депрессивные состояния

· и др.

Открытие на адипоцитах жировой ткани β₃-адренорецепторов и выяснение их стимулирующего влияния на липолиз и термогенез способствовали поиску агонистов этих рецепторов в качестве средств для лечения ожирения. В настоящее время получены первые соединения данного типа, также были проведены первые клинические испытания. Применение этих веществ способствовало снижению у пациентов повышенной массы тела. Но оценить перспективы таких соединений в лечении ожирения в целом пока что не представляется возможным.

 

Другим важным путём лечения ожирения является ограничения в кишечнике всасывания липидов. Это достигается путем ингибирования липазы, которая неободима для всасывания пищевых жиров. Одним из таких препаратов является орлистат (ксеникал).

Он необратимо ингибирует липазу в желудке и кишечнике, что препятствует гидролизу пищевых триглицеридов на свободные жирные кислоты и моноглицериды. При этом всасывание липидов понижается в среднем на 30% (при 3-кратном энтеральном приеме препарата в день). Также немного нарушается всасывание жирорастворимых витаминов.

Сам же орлистат абсорбируется в не такой уж значительной степени. Около 83% препарата выделяется кишечником в первозданном виде. Почками выводится менее 2% вещества. Полностью орлистат элиминирует через 3-5 дней.

Побочные эффекты выражены не так сильно и напрямую зависят от содержания пищевых жиров:

· императивные позывы к дефекации

· боли в области живота, диарея

· тошнота

· рвота.

После отмены препарата его фармакологическое действие быстро прекращается, а активность липазы восстанавливается. Уменьшая всасывание жиров пищи, орлистат уменьшает поступление энергии, что соответственно приводит к потере массы тела.

Препарат применяют по 1 капсуле с основными приёмами пищи, но не более 3 раз в день. Продолжительность приёма - не менее 3 месяцев. Доказана безопасность его применения в течение 4 лет.

Противопоказания к приёму орлистата:

· синдром хронической мальабсорбции,

· холестаз

· повышенная чувствительность к препарату или любым другим компонентам, содержащимся в капсуле

 

снижению массы тела также способствует применение препарата метформина –это сахароснижающий препарат, который обладает и анорексигенным эффектом и снижающего гиперинсулинемию.

Применение метформина в комбинации с правильно составленной диетой способствует более быстрой нормализации метаболических нарушений у больных с абдоминальным типом ожирения по сравнению с монотерапией. В связи с этим предпочтительнее назначать метформин в комплексе с немедикаментозными методами лечения у больных с синдромом инсулинорезистентности и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Препарат также можно применять больным с ожирением, если диетотерапия в течение полугода не привела

к ожидаемым результатам.

Побочные эффекты:

· Расстройства ЖКТ

· Характерный металлический вкус во рту

· Диарея

· Колики

· Понижение аппетита

· Тошнота

· Рвота

· Метеоризм

Противопоказания:

· Повышенная чувствительность к препарату или вспомогательным веществам

· Диабетическая кома, кетоацидоз

· Дегидратация

· Шок

· Инфекционные заболевания

· ОСН

· ХСН

· Дыхательная недостаточность

· Инфаркт миокарда

· Беременность

· Лактоацидоз

Уже очень давно для понижения калорийности пищи было рекомендовано ограничивать приём сахара или использоватьего замены с неуглеводной структуры. Наиболее популярные:

· Сахарин

· Аспартам

Их вкус идентичен таковому у сахара. Их преимущество заключается в их низкой калорийности и плохом всасывании из пищеварителнього тракта. Этот пусть крайне выгодный и весьма рационален, потому что глюкоза представляет собой одих из важнейших источниов синтеза жиров в организме человек.

Побочные эффекты:

· Аллергические реакции

· Фотосенсибилизация

Противопоказания:

· Гиперчувствительность

· Беременность

· Лактация

 

Глава 4.