Кислота 2-ацетоксибензойная

М.м.                                                                                                                    180,15

Содержит не менее 99,5 %  в пересчете на сухое вещество.

 

Описание. Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха или со слабым запахом.

Растворимость. Легко растворим в спирте 96 %, растворим в хлороформе, в растворах щелочей едких и углекислых, мало растворим в воде.

Подлинность. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1, по положению полос поглощения должен соответствовать рисунку спектра ацетилсалициловой кислоты.

Ультрафиолетовый спектр поглощения 0,007 % раствора субстанции в хлороформе в области от 260 до 350 нм должен иметь максимум при 278 нм.

Ультрафиолетовый спектр поглощения 0,001 % раствора субстанции в 0,1 М растворе серной кислоты в области от 220 до 350 нм должен иметь максимумы при 228 нм и 276 нм и минимум 257 нм.

0,5 г субстанции кипятят в течение 3 мин с 5 мл раствора натрия гидроксида, охлаждают, нейтрализуют серной кислотой разведенной 16%; образуется белый кристаллический осадок. К осадку прибавляют 0,1 мл раствора железа (III) хлорида; появляется фиолетовое окрашивание.

К 0,2 г субстанции прибавляют 0,5 мл серной кислоты концентрированной, перемешивают, прибавляют 0,1 мл воды; появляется запах уксусной кислоты. Прибавляют 0,1 мл формалина; появляется розовое окрашивание.

Прозрачность раствора. Раствор 2 г субстанции в 20 мл спирта 96 % должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталоном I.

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании на Прозрачность раствора, должен быть бесцветным или выдерживать сравнение с эталоном В₉.

Вещества, нерастворимые в растворе натрия карбоната. 0,5 г субстанции растворяют в 10 мл теплого 10 % раствора натрия карбоната. Полученный раствор должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталоном I.

Салициловая кислота свободная. Испытуемый раствор. Около 0,3 г субстанции (точная навеска) помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, растворяют в 10 мл спирта 96 %, прибавляют 1 мл 0,2 % раствора квасцов железоаммониевых, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

Стандартный раствор. Около 0,06 г (точная навеска) стандартного образца салициловой кислоты (стандарт ВР или аналогичного качества) помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в спирте 96 %, доводят объем раствора спиртом 96 % до метки и перемешивают. К 1 мл полученного раствора прибавляют 39 мл спирта 96 %, 4 мл 0,2 % раствора железоаммониевых квасцов и количественно разбавляют водой до 100 мл.

Используют свежеприготовленные растворы.

Измеряют оптическую плотность испытуемого и стандартного раствора на спектрофотометре в максимуме поглощения при длине волны 520 нм в кювете с толщиной слоя 50 мм.

Содержание салициловой кислоты свободной в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

 

где:  – оптическая плотность испытуемого раствора;

 – оптическая плотность стандартного раствора;

 – навеска субстанции, в граммах;

 – навеска стандартного образца салициловой кислоты, в граммах.

Содержание салициловой кислоты свободной должно быть не более 0,05 %.

Посторонние примеси. Испытуемый раствор. 0,1 г субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, растворяют в ацетонитриле и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки.

Раствор сравнения. 0,05 г салициловой кислоты помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в подвижной фазе (ПФ) и доводят объем раствора ПФ до метки. 1 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки пригодности системы. 0,01 г стандартного образца салициловой кислоты (стандарт ВР или аналогичного качества) растворяют в 10 мл ПФ. 1 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 0,2 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Используют свежеприготовленные растворы.

Хроматографические условия

Колонка – 15 х 0,46 см с октадецилсилил силикагелем (С 18), 5 мкм;

ПФ – фосфорная кислота концентрированная-ацетонитрил-вода (1:200:300);

Скорость потока – 1,0 мл/мин;

Детектор – спектрофотометрический, 237 нм;

Объем пробы – 10 мкл.

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Разрешение меду пиками ацетилсалициловой кислоты и салициловой кислоты должно быть не менее 6.

Хроматографируют испытуемый раствор и раствор сравнения. Время регистрации хроматограммы испытуемого раствора должно не менее чем в 7 раз превышать время удерживания пика ацетилсалициловой кислоты.

На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика любой примеси должна быть не более площади пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %); суммарная площадь пиков примесей должна быть не более двух с половиной кратной площади пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,25 %).

Хлориды. 1,5 г субстанции взбалтывают в течение 2 мин с 30 мл воды и фильтруют. 10 мл фильтрата должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,004 % в субстанции).

Сульфаты. 10 мл фильтрата, полученного в испытании на Хлориды, должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,02 % в субстанции).

Потеря в массе при высушивании. Около 1 г субстанции (точная навеска) сушат при температуре от 80 до 85 °С до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 0,5 %.

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 1 г субстанции (точная навеска) не должна превышать 0,1 % и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001 % в субстанции).

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Около 0,5 г субстанции (точная навеска) растворяют в 10 мл нейтрализованного по фенолфталеину и охлажденного до температуры 8 – 10 °С спирта 96 % и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида до появления розового окрашивания (индикатор – 0,1 мл 1 % раствора фенолфталеина).

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 18,02 мг .

Хранение. В сухом месте.

 

Вопросы для самоподготовки:

1. Какие лекарственные вещества относятся к производным ароматических кислот? Приведите их латинские и химические названия, структурные формулы и описание.

2. Предложите химические реакции и физико-химические способы определения подлинности производных ароматических кислот. Приведите химизм реакций.

3. Предложите методы определения количественного содержания препаратов (с расчетными формулами).

4. Обоснуйте особенности хранения препаратов.

5. Какими свойствами обладают препараты ароматических кислот и в каком качестве применяются? Свяжите применение лекарственных средств с их химической структурой.

6. Исходя из химического строения кислоты ацетилсалициловой, приведите уравнения реакций различных методик количественного определения препарата.

7. Приведите методики идентификации амидов ароматических кислот.

8. Опишите принцип количественного определения кислоты бензойной и кислоты салициловой методом нейтрализации.

9. Напишите структурную формулу оксифенибута. Приведите уравнения реакций, подтверждающих принадлежность данного препарата к группе лекарственных средств производных ароматических кислот.

10. Напишите структурную формулу натрия диклофенака. Приведите уравнения реакций возможных методик количественного определения препарата.

11. Напишите структурную формулу натрия салицилата и натрия бензоата. Исходя из химического строения препарата, приведите реакции возможных методик их количественного определения.

 

 

ЗАНЯТИЕ № 8. Анализ лекарственных препаратов производных п -аминофенола, о -, м - и п -аминобензойной кислоты.

К производным п -аминофенола относится парацетамол.

Анализ парацетамола.

Препарат	Химическая структура	Описание
Paracetamolum – парацетамол	транс-3,4-ди-(n-оксифенил)-гексен-3	Белый или белый с кремоватым или розовым оттенком кристаллический порошок без запаха. Тпл. 168 – 172 оС

 

Парацетамол умеренно растворим в воде, легко растворимо в этаноле, растворимо в ацетоне и растворах едких щелочей, практически нерастворимо в эфире. Его растворимость в растворах гидроксидов щелочных металлов обусловлена наличием в молекуле свободного фенольного гидроксила.

Подлинность парацетамола подтверждают по ИК-спектру (снятому в вазелиновом масле) в области 2000 – 400 см^-1, полосы поглощения которого должны полностью совпадать с прилагаемым к ФС рисунком спектра.

УФ-спектр 0,0005%-ного раствора парацетамола в метаноле, подкисленном хлороводородной кислотой, в области 220 – 350 нм имеет максимум поглощения при длине волны 249 нм. Водный раствор имеет максимум поглощения при 243 нм, а раствор в 0,001 М гидроксиде натрия – два максимума при 257 и 273 нм.

 

Качественные реакции на парацетамол:

1. Цветная реакция с раствором железа (III) хлорида; возникает сине-фиолетовое окрашивание.

2. Реакция с раствором дихромата калия и разведенной хлороводородной кислотой (образование индофенола); появляется неизменяющееся фиолетовое окрашивание.

3. Реакция с азотной кислотой; раствор приобретает желто-бурую окраску.

4. Реакция «серебряного зеркала».

5. Реакция с реактивом Марки; возникает буро-красное окрашивание.

6. Реакция азосочетания; красное окрашивание.

7. Кислотный гидролиз с последующей идентификацией образовавшихся продуктов.

 

       Парацетамол подвергают контролю на содержание примесей промежуточных продуктов синтеза, а также устанавливают содержание примеси свободного п -аминофенола (не более 0,005%).

       Количественное определение парацетамола проводят нитритометрически, нейтрализацией в неводной среде, цериметрически, а также с помощью таких физико-химических методов анализа, как спектрофотометрия, фотоколориметрия, ГЖХ.

Парацетамол хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре, в сухом месте. Предохраняют от действия света, чтобы не допустить гидролиза и окисления.

Парацетамол применяют по 0,2 – 0,5 г в качестве жаропонижающего и болеутоляющего средств.

 

К производным п - и о -аминобензойной кислоты относятся новокаин, анестезин, дикаин тримекаин, новокаинамид, натрия п -аминосалицилат, бепаск, мефенаминовая кислота, ее натриевая соль.

 

Анализ препаратов производных п - и о -аминобензойной кислоты

Препарат	Химическая структура	Описание
Anaesthesinum – анестезин		Белый кристаллический порошок без запаха. Тпл. 89 – 92 oC.
Novocainum – новокаин		Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха. Тпл. 154 – 158 oC.
Dicainum – дикаин		Белый кристаллический порошок без запаха. Тпл. 147 – 150 oC.
Novocainamidum – новокаинамид		Белый или белый со слегка кремоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Тпл. 165 – 169 oC.
Natrii para-aminosalicylas – натрия пара-аминосалицилат		Белый или белый со слегка желтоватым или розоватым оттенком мелкокристаллический порошок.
Bepascum – бепаск		Белый или белый с кремоватым оттенком порошок.
Acidum mefenamicum – кислота мефенамовая		Кристаллический порошок серовато-белого цвета. Допускается зеленоватый или желтоватый оттенок. Тпл. 218 – 224 oC.
Mefenamium natrium – мефенамина натриевая соль		Мелкокристаллический порошок серовато-белого цвета без запаха.

 

Анестезин отличается очень малой растворимостью в воде. Он является слабым основанием, соли его непрочны и быстро гидролизуются. Новокаина гидрохлорид в щелочной среде также легко гидролизуется, в качестве стабилизатора используют 0,1 М раствор хлороводородной кислоты. Новокаина и дикаина гидрохлориды очень легко или легко растворимы в воде. Все три лекарственных вещества растворимы или легко растворимы в этаноле. Анестезин легко растворим в хлороформе и эфире, умеренно растворим в разведённой хлороводородной кислоте. Новокаина и дикаина гидрохлориды мало растворимы в хлороформе и практически нерастворимы в эфире.

Таким образом, анестезин можно отличить от других сложных эфиров n- аминобензойной кислоты по физическим свойствам.

Новокаинамид очень легко растворим в воде, легко растворим в этаноле мало растворим в хлороформе, практически нерастворим в эфире.

Натрия п- аминосалицилат и бепаск легко растворимы в воде, трудно растворимы в этаноле.

Кислота мефенамовая практически нерастворима в воде, мало растворима в этаноле, ацетоне и хлороформе, растворима в диметилформамиде. Мефенамина натриевая соль легко растворима в воде, растворима в этаноле.

 

Качественные реакции на анестезин, новокаин, дикаин, новокаинамид.

1. Для новокаина и анестезина рекомендуется реакция образования азокрасителей.

2. Реакция с п- диметиламинобензальдегидом в присутствии концентрированной серной кислоты; образуются шиффовы основания желтого или оранжевого цвета.

3. Реакция с гексаметилентетрамином в присутствии концентрированной серной кислоты; образуются продукты конденсации, обладающие слабо-фиолетовой флуоресценцией.

4. Реакции с некоторыми общеосадительными реактивами (пикриновой, фосфорновольфрамовой, фосфорномолибденовой кислотами, хлоридом ртути (II) и др.).

5. Реакция галогенирования.

6. Гидролиз с последующей идентификацией образовавшихся продуктов.

7. Реакция окисления под действием 5%-ного раствора хлорамина в кислой среде; анестезин образует красно-оранжевый продукт, который извлекают эфиром.

8. Реакция анестезина с азотной кислотой в присутствии концентрированной серной кислоты; появляется желто-зеленое окрашивание, переходящее в красное после добавления воды и раствора гидроксида натрия.

9. Реакция анестезина в ледяной уксусной кислоте с оксидом свинца (IV); возникает красное окрашивание.

10. Реакция новокаина гидрохлорида с пергидролем и концентрированной серной кислотой. Постепенно появляется сиреневое окрашивание.

11. Реакция новокаина со смесью концентрированных серной и азотной кислот при нагревании; образуется оранжево-красное окрашивание.

12. Реакция новокаина с хлороводородной кислотой и раствором перманганата калия; фиолетовое окрашивание тотчас исчезает. Эта реакция позволяет отличать новокаина гидрохлорид от других местноанестезирующих лекарственных веществ.

13. Осаждение дикаина иодидом калия в виде иодоводородной соли.

14. Реакция дикаина с изотиоцианатом аммония; выпадает в осадок изотиоцианат дикаина, температура плавления которого 130 – 132 ^оС.

15. Взаимодействие дикаина с иодатом калия в фосфорнокислой среде при нагревании; образуется фиолетового цвета продукт окисления с максимумом светопоглощения при 552 нм. Реакция является специфичной.

16. Реакция дикаина при нагревании с концентрированной азотной кислотой с последующим добавлением к остатку раствора гидроксида калия; образуется кроваво-красное окрашивание. Реакция основана на нитровании дикаина и последующем образовании калиевой соли орто -хиноидного соединения.

17. Цветная реакция новокаинамида с гексацианоферратом (II) калия в присутствии хлороводородной кислоты; после нагревания образуется светло-зеленый осадок.

18. Реакция новокаинамида при нагревании с ванадатом аммония и концентрированной серной кислотой; образуется вишнево-красное окрашивание.

19. Для гидрохлоридов (новокаина и дикаина) характерна реакция обнаружения хлорид-ионов и реакция выделения осадков оснований после действия раствором гидроксида натрия.

 

Качественные реакции на натрия п- аминосалицилат и бепаск:

1. Реакция с бромной водой или бромат-бромидной смесью; выделяются осадки белого или желтоватого цвета.

2. Реакция с нитритом натрия в присутствии концентрированной серной кислоты; у бепаска появляется бледно-желтое окрашивание.

3. Реакция с хлороформом и щелочью; препараты образуют ауриновые красители желтого цвета.

4. Взаимодействие с ксантгидролом; натрия пара-аминосалицилат приобретает темно-зеленое окрашивание.

5. Реакция с раствором формальдегида в концентрированной серной кислоте; бепаск приобретает бледно-зеленую окраску.

6. Реакция конденсации с 2,4-динитрохлорбензолом; натрия пара-аминосалицилат образует шиффово основание желтого цвета.

7. Реакция с раствором хлорида железа (III). Образуются соединения, окрашенные в фиолетовый цвет.

8. Реакция образования азокрасителя для натрия пара-аминосалицилата.

9. Реакция с солями меди (II); натрия пара-аминосалицилат дает травянисто-зеленое окрашивание.

 

Качественные реакции на кислоту мефенамовую и ее соль:

1. Реакция с нитритом натрия и концентрированной серной кислотой; на границе слоев образуется синее кольцо.

2. Раствор кислоты мефенамовой (0,1%) в хлороформе флуоресцирует при ультрафиолетовом облучении бледно-голубым светом.

3. Реакция с концентрированной серной кислотой; после нагревания появляется желтое окрашивание с зеленой флуоресценцией.

4. Реакция на наличие карбоксильной группы (сначала прибавляют раствор гидроксида натрия, затем полученный раствор подкисляют хлористоводородной кислотой; выпадает белый творожистый осадок).

 

ФС предусматривает установление пределов допустимого содержания в анестезине, новокаине и дикаине посторонних примесей. Испытание выполняют методом ТСХ. Также данные лекарственные вещества должны также выдерживать требования по микробиологической чистоте.

При испытании на чистоту натрия пара-аминосалицилата устанавливают наличие примеси м-аминофенола (промежуточный продукт синтеза). В бепаске устанавливают отсутствие примеси первичных ароматических аминов.

 

Количественное определение препаратов анестезина, новокаина, дикаина, новокаинамида, натрия пара-аминосалицилата проводят нитритометрическим методом, аргентометрией и алкалиметрией по связанной кислоте, броматометрией, йодхлорметрией, прямой и косвенной комплексонометрией, цериметрией, методом нейтрализации в неводной среде, и такими физико-химическими методами, как спектрофотометрия и фотоколориметрия.

Натриевую соль кислоты мефенамовой по НТД количественно определяют гравиметрическим методом.

Анестезин, новокаина гидрохлорид и новокаинамид хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света (в банках из оранжевого стекла). Дикаина гидрохлорид хранят по списку А в хорошо укупоренной таре.

Производные сложных эфиров n- аминобензойной кислоты – местноанестезирующие средства. Анестезин используют для местной анестезии кожи и слизистых оболочек в виде 5 – 10%-ных мазей, присыпок, масляных растворов, суппозиториев. Новокаин назначают внутрь по 0,25 – 0,3 г в виде таблеток, порошков. Новокаина гидрохлорид широко применяют для спинно-мозговой и инфильтрационной анестезии в виде 0,25 – 0,5%-ных водных растворов. Дикаина гидрохлорид активнее новокаина, но и токсичнее его в 10 раз, поэтому он отнесен к списку А. Дикаина гидрохлорид назначают главным образом для поверхностной анестезии в глазной и оториноларингологической практике в виде 0,5 – 2%-ных растворов. Новокаинамид применяют при расстройствах сердечного ритма.

Препараты натрия пара-аминосалицилат и бепаск хранят в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света, в сухом, защищенном от света месте, чтобы не допустить образования примесей продуктов разложения.

Натрия пара-аминосалицилат и бепаск применяют в качестве противотуберкулезных средств. Назначают оба препарата для лечения различных форм туберкулеза по 2,0 – 3,0 г.

Хранят препараты мефенамовой кислоты и ее соли по списку Б в сухом, защищенном от света месте.

Применяют кислоту мефенамовую в качестве анальгезирующего, противовоспалительного и жаропонижающего средства внутрь в таблетках по 0,25 и 0,5 г. Натриевую соль назначают местно в виде 0,1 – 0,2%-ного водного раствора или 1%-ной пасты при парадонтозах и язвенных поражениях слизистой оболочки полости рта.