Классификация и лечение ХОБЛ 9 страница

Эндопротезирование суставов показано при значительном нарушении их функции; наиболее успешно подвергаются протезированию тазобедренный и коленный суставы. Пациенты, перенесшие протезирование данных суставов, должны исключить значительные нагрузки (например, участие в профессиональных соревнованиях). Резекция плюснефаланговых суставов, находящихся в состоянии подвывиха, может существенно облегчить ходьбу. Артродез суставов большого пальца кисти обеспечивает стабильность пальцевого захвата. Фиксация шейного отдела позвоночника может потребоваться при подвывихе СI–II с тяжелыми болями и угрозе компрессии спинного мозга. Артроскопическая или открытая синовэктомия на время ослабляет воспаление в суставе.

Препараты для лечения ревматоидного артрита

Целью терапии является уменьшение воспаления в качестве профилактической меры для предупреждения развития эрозий, прогрессирования деформаций и потери функции суставов. Базисные противовоспалительные препараты (БПВП) назначают рано, часто в комбинации. Другие классы лекарственных препаратов, включая такие биологические агенты, как антагонисты ФНО-альфа, ингибиторы рецептора ИЛ-1, блокаторы ИЛ-6, препараты, истощающие В-лимфоциты, модуляторы костимулирующих молекул Т-лимфоцитов и ингибиторы янус-киназы (JAK), также замедляют прогрессирование РА. НПВП в некоторой степени способствуют уменьшению боли при РА, но не предотвращают развитие эрозий и прогрессирование заболевания, повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому должны использоваться только в качестве вспомогательной терапии. Для контролирования тяжелых полиартикулярных симптомов могут быть добавлены низкодозированные системные кортикостероиды (преднизолон < 10 мг 1 раз/день), как правило, с последующей заменой на БПВП. Внутрисуставной запас кортикостероидов может контролировать тяжелые моноартикулярные или олигоартикулярные симптомы, но при хроническом приеме даже в малых дозах может вызывать неблагоприятные метаболические эффекты.

Оптимальная комбинация препаратов пока не определена. Судя по некоторым данным, определенные комбинации препаратов, относящихся к различным классам (например, метотрексат плюс другой БПВП, глюкокортикоид с быстрым снижением дозы плюс БПВП, метотрексат плюс ингибитор ФНО-альфа или ингибитор ФНО-альфа плюс БПВП), более эффективны, чем только БПВП, назначаемые по отдельности или в комбинации с другими БПВП. Обычно, биологические препараты не используются в комбинации друг с другом из-за увеличения частоты развития инфекций. Примером начальной терапии является

Назначение метотрексата 7,5 мг перорально один раз/нед. (с фолиевой кислотой 1 мг перорально 1 раз/день).

В случае хорошей переносимости, но неэффективности препарата, доза метотрексата повышается через интервалы в 3–5 недель до максимального значения в 25 мг перорально или в виде инъекций 1 раз/неделю.

Если нет адекватного ответа, нужно добавить биологический агент; в качестве альтернативы оптимальной является тройная терапия с применением метотрексата, гидроксихлорохина и сульфасалазина.

Вместо метотрексата может быть использован лефлуномид, или его можно добавить к метотрексату при тщательном контроле результатов исследования функций печени и общего анализа крови.

НПВП

Аспирин более не используется при РА, потому что эффективные его дозы часто токсичны. Не следует комбинировать различные НПВП (Лечение ревматоидного артрита НПВП), хотя пациенты могут одновременно принимать аспирин в дозе ≤ 325 мг/день и менее в качестве антиагрегантной терапии. Поскольку максимальный эффект НПВП может развиваться в течение 2 недель, дозу препарата не следует повышать до истечения данного срока. Дозы препаратов, позволяющих гибкое дозирование, можно повышать до достижения максимального клинического эффекта или максимальной рекомендуемой дозы. Все НПВП воздействуют на симптомы РА и подавляют воспаление, но не влияют на течение заболевания, поэтому их используют только в качестве дополнительной терапии.

НПВП подавляют активность фермента циклооксигеназы (ЦОГ) и снижают вследствие этого синтез простагландинов. Некоторые простагландины, синтезируемые при участии ЦОГ-1, оказывают влияние на многие системы организма (например, защищают слизистую оболочку желудка и ингибируют адгезию тромбоцитов). Синтез других простагландинов, индуцируемых при воспалении, контролируется ЦОГ-2. Селективные ингибиторы ЦОГ-2, называемые также коксибами (например, целекоксиб), как представляется, имеют эффективность, сравнимую с неселективными НПВП, и с меньшей вероятностью вызывают интоксикацию желудочно-кишечного тракта, однако нередко их применение приводит к почечной интоксикации. Применение целекоксиба по 200 мг перорально 1 раз/день в отношении безопасности сердечно-сосудистой системы сопоставимо с применением неселективных НПВП. Остается невыясненным, предполагает ли применение полной дозы целекоксиба (по 200 мг перорально дважды в день) сердечно-сосудистые риски, сравнимые с применением неселективных НПВП.

Следует избегать назначения неселективных НПВП при наличии у пациентов язвенной болезни или диспепсии. Другими возможными побочными эффектами НПВС являются головная боль, спутанность сознания и другие нарушения со стороны ЦНС, увеличение артериального давления, ухудшение артериальной гипертензии, отеки и нарушение функции тромбоцитов, но целекоксиб не имеет значительной антиагрегантной функции. НПВП повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний (Неопиоидные анальгетики). Уровень креатинина может обратимо повышаться из-за ингибированных почечных простагландинов; в редких случаях возникает интерстициальный нефрит. У больных крапивницей, ринитом или бронхиальной астмой вследствие приема аспирина, аналогичная симптоматика может развиться при приеме других НПВП, однако целекоксиб не является причиной такой симптоматики.

НПВП следует использовать в минимально возможной дозе, что необходимо для смягчения их негативных последствий.

ТАБЛИЦА

Лечение ревматоидного артрита НПВП

Традиционные базисные противовоспалительные препараты (БПВП)

(Информацию о дозировке и нежелательных проявлениях других препаратов для лечения РА Другие препараты, используемые для лечения ревматоидного артрита).

БПВП могут замедлять прогрессирование РА и назначаются практически всем больным с этим заболеванием. Они отличаются друг от друга по химическому составу и фармакологическим свойствам. Для развития эффекта большинство препаратов требуется принимать от нескольких недель до нескольких месяцев. Приблизительно у двух третей пациентов наступает улучшение, и довольно часто достигается полная ремиссия. Многие БПВП уменьшают патологические изменения по результатам инструментального исследования, предположительно за счет снижения активности заболевания. Пациентов следует уведомить о рисках, связанных с применением БПВП, и тщательно наблюдать на предмет токсического воздействия препаратов.

ТАБЛИЦА

Другие препараты, используемые для лечения ревматоидного артрита

При выборе БПВП нужно учитывать следующие принципы:

Комбинация БПВП может быть более эффективна, чем один препарат. Например, сочетание гидроксихлорохина, сульфасалазина и метотрексата более эффективно, чем монотерапия метотрексатом или назначение только двух из этих препаратов.

Таким образом, сочетание БМАРП с другим препаратом, например, метотрексат плюс антагонист ФНО-альфа или глюкокортикоиды с быстрым снижением дозы может быть более эффективно, чем монотерапия БМАРП.

Метотрексат – антагонист фолиевой кислоты, обладающий иммунодепрессивным эффектом в высоких дозах. При лечении РА используют противовоспалительные дозы. Препарат достаточно эффективен, и эффект его развивается относительно быстро (клиническое улучшение отмечается в течение 3–4 нед). Препарат следует использовать с осторожностью у пациентов, страдающих нарушениями функции печени и сахарным диабетом. Должен быть исключен прием алкоголя. Пероральный прием фолиевой кислоты в дозе 1 мг 1 раз/день может уменьшить вероятность нежелательных явлений. Каждые 8 нед. следует выполнять общий анализ крови, определение активности ACT, АЛТ, а также концентрации альбумина и креатинина. При применении на ранних стадиях РА эффективность может быть эквивалентна эффективности биологических агентов. Биопсия печени может потребоваться при стойком повышении значений функциональных проб печени (в 2 раза относительно верхней границы нормы) и необходимости продолжения приема метотрексата. После отмены метотрексата может наблюдаться тяжелый рецидив артрита. Ревматоидные узлы могут увеличиваться на фоне терапии метотрексатом.

Гидроксихлорохин также может контролировать симптоматику легкой формы РА. До лечения и затем каждые 6–12 мес. во время лечения следует проводить исследование полей зрения и фундоскопию. При отсутствии улучшения в течение 9 мес. терапии необходима отмена препарата.

Сульфасалазин может облегчить симптоматику заболевания и замедлить развитие поражения суставов. Препарат обычно назначается в виде таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Клинический эффект достигается в течение 3 мес. Использование таблеток с кишечно-растворимой оболочкой и уменьшение дозы могут способствовать улучшению переносимости. Поскольку существует вероятность раннего возникновения нейтропении, общий анализ крови должен выполняться через 1–2 нед. после начала лечения, а затем каждые 12 нед. Мониторинг активности ACT и АЛТ необходимо проводить каждые 6 мес, а также после любого повышения дозы.

Лефлуномид подавляет активность фермента, участвующего в метаболизме пиримидина. По эффективности он сопоставим с метотрексатом, но реже вызывает подавление костного мозга, нарушение функции печени и пневмонит. Алопеция и диарея являются довольно распространенными симптомами в начале терапии, но по мере продолжения лечения могут исчезать.

Парентерально соли золота в настоящее время используются редко.

Кортикостероиды

Системная терапия глюкокортикоидами снижает выраженность проявлений заболевания быстрее и в большей степени, чем другие средства. Они также могут замедлять развитие эрозий кости. Тем не менее они не предотвращают деструкции суставов, и их клиническая эффективность со временем часто снижается. Более того, при отмене глюкокортикоидов часто наблюдается обострение заболевания. Поскольку при длительном применении они вызывают большое количество нежелательных явлений, некоторые врачи рекомендуют использовать их только до появления эффекта БПВП.

Глюкокортикоиды могут быть использованы при выраженных суставных или системных проявлениях РА (например, васкулите, плеврите или перикардите). Относительными противопоказаниями к назначению глюкокортикоидов являются пептические язвы, артериальная гипертензия, сахарный диабет, нелеченые инфекции и глаукома. Перед назначением глюкокортикоидов должен быть оценен риск развития туберкулеза.

Внутрисуставные инъекции депо-форм глюкокортикоидов могут временно контролировать боль и отечность в особенно болезненных суставах. Триамцинолона гексацетонид может подавлять воспаление в течение самого длительного промежутка времени. Также эффективны триамцинолона ацетонид и метилпреднизолона ацетат. Любой сустав не следует пунктировать чаще 3–4 раз в год, поскольку более частые пункции приводят к усилению деструктивных процессов, хотя для людей отсутствуют специфические материалы, которые подтверждали бы это действие. Инъекционные эфиры глюкокортикоидов выпускаются в виде кристаллических суспензий, поэтому у менее 2% пациентов временно усиливается местное воспаление в первые несколько часов после инъекции. Хотя инфекция развивается с частотой < 1:40 000 пациентов, ее следует заподозрить, если боли появляются > 24 ч после инъекции.

Иммуномодулирующие, цитотоксические и иммунодепрессивные препараты

Лечение с помощью азатиоприна или циклоспорина (иммуномодулирующие лекарственные средства) обеспечивает эффективность, аналогичную БПВП. Тем не менее, эти препараты более токсичны. Таким образом, они используются только для пациентов, у которых лечение с применением БПВП не удалось, или для уменьшения потребности в кортикостероидах. Они нечасто используются при отсутствии внесуставных осложнений. Для поддерживающей терапии должна использоваться самая низкая эффективная доза азатиоприна. Циклоспорин в низких дозах может быть эффективным в монотерапии или в сочетании с метотрексатом, но сейчас он редко используется. Этот вариант может быть менее токсичным, чем азатиоприн. Использование циклофосфамида более не рекомендуется из-за его токсичности.

Генно-инженерные биологические препараты

Помимо ингибиторов ФНО-альфа, могут быть использованы другие генно-инженерные биологические препараты, направленные на Т- или В-клетки. Эти препараты обычно не сочетают друг с другом.

Ритуксимаб представляет собой антитела к CD20, снижающие число В–клеток. Он может быть использован у рефрактерных пациентов. Ответ часто бывает отсроченным, но может сохраняться 6 мес. Курс можно повторить через 6 мес. Одновременно можно назначать анальгетики, глюкокортикоиды, дифенгидрамин. Ритуксимаб обычно назначают пациентам, у которых применение ингибитора ФНО-альфа и метотрексата не привело к улучшению. Терапию ритуксимабом связывают с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией, слизисто-кожными реакциями, поздней лейкопенией и реактивацией гепатита В.

Абатацепт, растворимый рекомбинантный белок, состоящий из домена антигена 4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4) и фрагмента Ig, показан больным РА с неадекватным ответом на другие БПВП.

Анакинра представляет собой антагонист рекомбинантного рецептора ИЛ-1. ИЛ-1 активно вовлекается в патогенез РА. Проблемой может стать присоединение инфекции и лейкопении. Он используется реже, так как его необходимо принимать ежедневно.

Антагонисты ФНО-альфа (например, адалимумаб, этанерцепт, этанерцепт-szzs, голимумаб, цертолизумаб пегол, инфликсимаб и инфликсимаб-dyyb) уменьшают количество новых и прогрессирование уже имеющихся эрозий. У многих пациентов отмечается выраженное улучшение, иногда после первой инъекции. Воспалительная активность часто резко уменьшается. Эти препараты часто добавляют к терапии метотрексатом для усиления его эффекта и, возможно, для предотвращения образования нейтрализующих лекарственные препараты антител.

Последние данные свидетельствуют о безопасности применения препаратов при беременности в сочетании с ингибиторами ФНО и анакирной. Чтобы снизить риск периоперационной инфекции, перед обширным хирургическим вмешательством, вероятно, следует прекратить прием антагонистов ФНО-альфа. Этанерцепт, инфликсимаб и адалимумаб могут использоваться вместе с метотрексатом или без него. Ингибиторы ФНО могут провоцировать сердечную недостаточность и, таким образом, противопоказаны пациентам с 3-й и 4-й стадиями сердечной недостаточности. Риск развития лимфомы не увеличивается у пациентов с РА, которые лечатся ингибиторами ФНО (1).

Сарилумаб является ингибитором ИЛ-6. Он доступен для взрослых с умеренным или выражено активным течением РА, с неадекватным ответом или непереносимостью одного или нескольких БПВП.

Тоцилизумаб является ингибитором ИЛ-6 и проявляет клиническую эффективность у больных с неполным ответом на другие биологические препараты.

Барицитиниб является пероральным ингибитором янус-киназы (JAK). Он показан для взрослых с умеренно или сильно активным РА, имевших неадекватный ответ на один или несколько антагонистов ФНО.

Тофацитиниб является ингибитором JAK, он применяется перорально, вместе с метотрексатом или без него, у тех пациентов, у которых нет ответной реакции на лечение только метотрексатом или другими биологическими агентами.

Хотя между этими препаратами имеются некоторые различия, наиболее серьезной проблемой является инфекция, особенно реактивация туберкулеза. Пациенты должны быть обследованы на туберкулез с помощью туберкулиновой пробы или анализа на высвобождение гамма-интерферона. Могут развиваться такие серьезные состояния, как сепсис, инвазивные грибковые инфекции и инфекции, вызванные другими условно-патогенными микроорганизмами.