2020-09-28
82
| Лекарственный препарат | Дозировка | Нежелательные явления | ||
| Традиционные базисные противовоспалительные препараты (БПВП) | ||||
| Традиционные базисные противовоспалительные препараты (БПВП) | ||||
| Гидроксихлорохин | 5 мг/кг перорально 1 раз/день (например, с завтраком или ужином) или в 2 приема (например, по 2,5 мг через каждые 12 часов) | Обычно – слабо выраженный дерматит Миопатию Помутнение роговицы (как правило, обратимое) Иногда – необратимая дегенерация сетчатки | ||
| Лефлуномид | 20 мг перорально 1 раз/день; при возникновении побочных явлений доза уменьшается до 10 мг 1 раз/день | Кожные реакции Нарушение функции печени Алопеция Диарея Периферическую нейропатию | ||
| Метотрексат | Однократно внутрь 1 раз в неделю, начиная с 7,5 мг с постепенным повышением по мере необходимости максимально до 25 мг Дозы >20 мг в неделю рекомендуется назначать подкожно, чтобы обеспечить биологическую доступность | Фиброз печени (связанный с дозой, часто обратимый) Тошнота Недомогание Подавление функции костного мозга Стоматит Изредка пневмонит | ||
| Сульфасалазин* | 500 мг перорально вечером, затем добавить 500 мг утром и до 1000 мг вечером, после чего увеличить до 1000-1500 мг 2 раза в день | Супрессия костного мозга Желудочная симптоматика Нейтропения Гемолиз Гепатит | ||
| Глюкокортикоиды, внутрисуставные инъекции
| ||||
| Метилпреднизолона ацетат | В зависимости от сустава | При длительном применении: в редких случаях – инфекция в месте инъекции | ||
| Триамцинолона ацетонид | В зависимости от сустава | |||
| Триамцинолона гексацетонид | 10-40 мг в зависимости от сустава | |||
| Кортикостероиды, системно | ||||
| Преднизон Преднизолон | Не следует превышать дозу, равную 7,5 мг перорально 1 раз/день (за исключением пациентов с тяжелыми системными проявлениями) | При длительном применении: · Увеличение веса · Сахарный диабет · Артериальная гипертензия · Остеопороз · катаракты; | ||
| Иммуномодулирующие, цитотоксические или иммунодепрессивные препараты | ||||
| Азатиоприн | 1 мг/кг (50–100 мг) перорально 1–2 раза/день с повышением† на 0,5 мг/кг/день через 6–8 недель, затем каждые 4 недели максимально до 2,5 мг/кг/день | Печеночная токсичность Супрессия костного мозга Повышенный риск развития злокачественных новообразований (например, лимфомы, немеланомного рака кожи) Совместно с применением циклоспорина: нарушение функции почек, гипертония, а также риск возникновения диабета | ||
| Циклоспорин (иммуномодулирующий препарат) | 50 мг перорально 2 раза в день, не более 1,75 мг/кг перорально 2 раза в день | |||
| Генно-инженерные биологические препараты | ||||
| Абатацепт | Сначала ударная доза 500 мг внутривенно для пациентов с массой тела < 60 кг, 750 мг внутривенно для пациентов весом 60–100 кг и 1 г внутривенно для пациентов с массой тела > 100 кг, затем через 2 недели, через 4 и затем каждые 4 недели. или Один раз в неделю путем подкожной инъекции в дозе 125 мг, спустя 1 неделю после введения нагрузочной дозы или без предварительной нагрузочной дозы | Легочная токсичность Предрасположенность к инфекции Головная боль ОРЗ Боль в горле Тошнота | ||
| Ритуксимаб | 1 г внутривенно на исходном уровне и в течение первых 2 недель (для предотвращения реакции гиперчувствительности с каждой дозой ритуксимаба вводится метилпреднизолон 60-125 мг внутривенно) | При введении препарата · Небольшой зуд в месте инъекции · Высыпания · Боль в спине · Гипертензия или гипотензия · Лихорадка После введения препарата · Незначительное повышение риска инфекции и вероятность образования злокачественных опухолей · Гипогаммаглобулинемия · Нейтропения · Реактивация гепатита В | ||
| Ингибиторы ИЛ-6‡
| ||||
| Сарилумаб | 200 мг подкожно каждые 2 недели Дозировка может быть уменьшена до 150 мг однократно каждые 2 недели | Нейтропения Тромбоцитопения Повышение уровня трансаминазы | ||
| Тоцилизумаб | 8 мг/кг внутривенно 1 раз в 4 недели, максимальная разовая доза – 800 мг или 162 мг подкожно раз в две недели с последующим увеличением к 1 разу в неделю на основании клинического ответа пациентам с массой тела < 100 кг 162 мг подкожно каждую неделю пациентам с массой тела > 100 кг | Потенциальный риск инфекций (особенно оппортунистических) Нейтропения Тромбоцитопения Желудочно-кишечная перфорация Анафилаксия Повышение уровня трансаминазы | ||
| Ингибитор рецептора ИЛ-1‡ | ||||
| Анакинра | 100 мг подкожно 1 раз/день | Реакции в месте инъекции иммуносупрессия Нейтропения | ||
| антагонисты ФНО-альфа‡ | ||||
| Адалимумаб | 40 мг подкожно каждые 1-2 недели | Потенциальный риск реактивации инфекции, особенно туберкулеза и грибковых поражений Реактивация гепатита В Немеланомный рак кожи Антинуклеарные антитела с/без клинически выраженной системной красной волчанки (СКВ) Демиелинизирующие неврологические заболевания Сердечная недостаточность | ||
| Цертолизумаб пегол | 400 мг подкожно (в виде 2-х подкожных инъекций по 200 мг) одноразово, повторить на 2-ой неделе и 4-ой неделе, затем 200 мг подкожно 1 раз в 2 недели (или 400 мг подкожно 1 раз в 4 недели) | |||
| Этанерцепт Этанерцепт-szzs (биоподобный) | 50 мг подкожно 1 раз/неделю | |||
| Голимумаб | 50 мг подкожно 1 раз в 4 недели | |||
| Инфликсимаб Инфликсимаб-dyyb (биоподобный) | 3 мг/кг внутривенно на физиологическом растворе исходно, на 2 и 6 неделе, затем каждые 8 недель (доза может быть увеличена до 10 мг/кг) | |||
| ингибиторы JAK‡ | ||||
| Барицитиниб | 2 мг перорально 1 раз/день | Риск инфекции, в частности, реактивации вируса ветряной оспы Немеланомный рак кожи Гиперхолестеринемия Венозная тромбоэмболия | ||
| Тофацитиниб | 5 мг перорально 2 раза в сутки | Риск инфекции, в частности, реактивации вируса ветряной оспы Немеланомный рак кожи Гиперхолестеринемия | ||
| *Сульфасалазин обычно назначается в виде таблеток с оболочкой растворяющейся в кишечнике. | ||||
| †При повышении дозировки азатиоприна контролируется общий анализ крови, АСТ, АЛТ. | ||||
| ‡Эти препараты являются биологическими агентами. | ||||
| JAK = Янус-киназа. | ||||
Билет №20
1. ЦП кли лч
Цирроз может быть асимптоматичен в течение многих лет. У трети пациентов симптомы не появляются никогда. Часто первые симптомы неспецифичны; они включают общую утомляемость (за счет высвобождения цитокинов), анорексию, слабость и потерю веса (Наиболее частые симптосмы и признаки осложнений цирроза печени). Печень обычно доступна для пальпации и имеет плотную консистенцию с тупым краем, иногда печень уменьшена в размерах и трудно пальпируема. Узлы обычно не прощупываются.
|
|
|
Клинические симптомы, по которым можно предположить хроническое заболевание печени или хроническое употребление алкоголя, не специфичны для цирроза, включая потерю мышечной массы, пальмарную эритему, увеличение околоушных желез, белые ногти, ногти в виде часовых стекол, контрактуру Дюпюитрена, сосудистые звездочки (<10 может быть в норме), гинекомастию, выпадение волос с подмышечных впадин, тестикулярную атрофию, периферическую нейропатию.
Вслед за появлением любих осложнений цирроза печени проявление дополнительной декомпенсации является гораздо более вероятным.
Лечение
Поддерживающая терапия
В целом поддерживающая терапия включает отмену гепатотоксичных препаратов, полноценное питание (включая дополнительное введение витаминов), лечение приведшего к циррозу заболевания и осложнений. Дозы препаратов, метаболизирующихся в печени, должны быть уменьшены. Необходимо избегать прием алкоголя и гепатотоксичных субстанций. У пациентов с циррозом печени, продолжающих принимать алкоголь, следует ожидать развития синдрома отмены. В том случае, если пациенты не устойчивы к заражению, их следует вакцинировать против вируса гепатита А и В.
Пациенты с варикозными венами нуждаются в профилактике кровотечений (Портальная гипертензия: Лечение). Отсутствуют признаки для назначения лечения незначительного варикозного расширения вен пищевода. Варикозные расширения больших и средних вен пищевода следует лечить профилактически неселективными бета-блокаторами или эндоскопическим бандажированием (лигированием). Если варикозное расширение вен желудка не поддается лечению эндоскопическим лигированием и не реагирует на неселективные бета-блокаторы, может быть использован метод баллонно-окклюзионной ретроградной трансвенозной облитерации или эндоскопическая склеротерапия с использованием цианакрилатных клеевых композиций.
Трансюгулярное внутрипечёночное портосистемное шунтирование (TIPS) следует рассматривать, если пациенты имеют осложнения портальной гипертензии, которые резистентны к стандартному лечению, в том числе асцит и рецидивирующее варикозное кровотечение.
|
|
|
Трансплантация печени показана пациентам с терминальной стадией заболевания печени или с гепатоцеллюлярной карциномой. Риск смерти без трансплантации печени начинает превышать риски при трансплантации (например, из-за послеоперационных осложнений, хронического иммунодефицита), когда показатели шкалы MELD составляет более 15. Таким образом, если показатель по шкале ≥ 15, или если есть клинический декомпенсированный цирроз, пациенты должны быть направлены в центр по трансплантации.
2. Астматическим статусом (АС) принято называть тяжелое обострение бронхиальной астмы, резистентное к обычной терапии. В настоящее время все большее распространение получают термины "тяжелое обострение астмы" или "острая тяжелая астма" (acute severe asthma). Главной особенностью АС в настоящее время считается не длительность астматической атаки, а тяжесть состояния, т.е. развитие тяжелых физиологических нарушений: выраженная обструкция дыхательных путей, гипервоздушность легких, нарушения газообмена, кислотно-основного состояния и гемодинамики.
Причинами развития АС являются инфекции трахеобронхиального дерева (особенно вирусные), контакт с аллергенами, воздушными поллютантами, отсутствие адекватной терапии, прием медикаментов (аспирин, b-блокаторы), гастроэзофагеальный рефлюкс, эмоциональные стрессы.
Оценка состояния. Основными симптомами больных АС являются нарастание одышки, свистящего дыхания, непродуктивный кашель, заложенность в грудной клетке.
Признаками тяжелого обострения астмы являются: пиковый экспираторный поток (ПЭП) менее 50% от должного; частота дыхания более 25 в 1 мин; частота сердечных сокращений более 110 в 1 мин; одышка при разговоре (невозможность произнести фразу, предложение на одном выдохе). Качественно новым состоянием считается так называемая жизнеугрожающая астма (life-threatening asthma), признаками которой являются: снижение ПЭП < 33% от должного; "немое легкое", цианоз, слабые респираторные усилия; брадикардия или гипотензия; общая слабость, спутанность сознания или кома. Газометрическими критериями жизнеугрожающей астмы являются: РаО2 < 60 мм рт.ст., РаСО2>45 мм рт. ст., рН<7,35. Также маркерами тяжести АС могут быть: парадоксальный пульс более 20 мм рт.ст., западение над- и подключичных ямок, гипервоздушность грудной клетки, участие в работе вспомогательной дыхательной мускулатуры.
Тактика ведения больных с АС. Начальная терапия больных с АС состоит в назначении кислорода, бронхолитиков и кортикостероидов.
Кислород применяют при помощи носовых канюль или масок Вентури (FiO2=0,4 - 0,6), задачей кислородотерапии является поддержание насыщения артериальной крови кислородом (SaO2) более 70%. Нарастания гиперкапнии на фоне кислородотерапии у больных бронхиальной астмой, как правило, не наблюдается.
При АС предпочтение отдается внутривенным кортикостероидам: чаще назначают гидрокортизон в дозе 200 мг каждые 6 ч или метилпреднизолон в дозе 125 мг каждые 6 ч. Возможно назначение перорального преднизолона в дозе 50 мг/сут.
Основное значение при АС имеют b2-агонисты, применяемые посредством небулайзера. Первая доза сальбутамола обычно 5 мг, тербуталина 10 мг. Ответ на небулизированные бронхолитики наблюдают обычно в течение 10 - 15 мин, если же облегчение симптомов не наступает, то назначают повторные ингаляции. Рекомендуется следующая схема терапии: в первый час проводят 3 ингаляции сальбутамола по 2,5 мг каждые 20 мин, затем их повторяют каждый час до значимого улучшения состояния, после чего возможно назначение препарата каждые 4 - 6 ч.
При наличии признаков жизнеугрожающей астмы или при отсутствии эффекта от b2-агонистов добавляют ингаляционные антихолинергические препараты - ипратропиум бромид, средняя доза препарата при ингаляции через небулайзер составляет 0,5 - 1,0 мг каждые 6 ч.
Также при рефрактерном течении АС возможно назначение парентеральных бронхолитиков: внутривенно сальбутамол в дозе 4 мкг/кг или аминофиллин в дозе 5 мг на 1 кг массы тела.
При неэффективности проводимой терапии показана респираторная поддержка. Также показаниями к искусственной вентиляции легких (ИВЛ) являются: остановка дыхания, нарастание гиперкапнии и респираторного ацидоза, нарушение сознания и общая слабость.
Ввиду высокого числа осложнений и летальности больных с АС на фоне ИВЛ рекомендуется осуществление тактики "управляемой гиповентиляции" (пермиссивной гиперкапнии), задачей которой является строгое поддержание конечного экспираторного давления "плато" не выше 30 см вод. ст., несмотря на ухудшение показателей рН и РаСО2.
Начальными параметрами респираторной поддержки является выбор объем-контролируемого режима с дыхательным объемом 7 мл/кг, частотой дыхания 12 в 1 мин, инспираторным потоком 80 - 100 л/мин. При снижении рН < 7,2 вводят внутривенно бикарбонат.
Мониторирование состояния больного включает оценку клинических симптомов каждые 15 - 30 мин, ПЭП, SaO2 и газовый состав артериальной крови при SaO2 < 92%.
При достижении ПЭП > 75% от должного уровня или вариабельности ПЭП менее 15% больного переводят на ингаляционные препараты с использованием спейсера и через сутки выписывают из стационара.
Билет № 21
1. Хронический миелолейкоз (ХМЛ) развивается в результате злокачественной трансформации и клональной пролиферации плюрипотентных стволовых клеток, приводящей к гиперпродукции незрелых гранулоцитов. Заболевание изначально протекает бессимптомно; прогрессирование протекает скрыто, с неспецифической «доброкачественной» стадией (недомогание, отсутствие аппетита, потеря веса), постепенно переходит в фазу обострения или в бластный криз с выраженными симптомами заболевания, такими как спленомегалия, бледность, кровоточивость, лихорадка, лимфаденопатия и кожные изменения. Диагноз устанавливается на основании исследования мазка периферической крови, аспирата костного мозга и определения Филадельфийской хромосомы. Применение ингибиторов тирозинкиназы (ТКИ), таких как иматиниб, дасатиниб и нилотиниб значительно улучшает результаты лечения и позволяет увеличить продолжительность жизни больных ХМЛ. Также в лечении ХМЛ иногда применяются миелосупрессивные препараты (например, гидроксимочевина - в РФ не зарегистрирована), трансплантация гемопоэтических стволовых клеток и применение интерферона альфа.
Патофизиология
Филадельфийская (Ph) хромосома присутствует в 90–95% случаев хронического миелоидного лейкоза. Ph хромосома является продуктом взаимной транслокации между хромосомами 9 и 22, t(9;22). Во время этой транслокации часть хромосомы 9, которая содержит онкоген ABL, транслоцируется на хромосому 22 и соединяется с геном BCR. Химерный гибридный ген BCR-ABL отвечает за производство онкопротеина тирозинкиназы bcr-abl.
Онкопротеин bcr-abl обладает неконтролируемой тирозинкиназной активностью, которая нарушает процесс регуляции клеточной пролиферации, снижает «прилипание» лейкозных клеток к строме костного мозга и защищает лейкозные клетки от естественной запрограммированной гибели клеток (апоптоза).
ХМЛ развивается вследствие гиперпродукции всех клеток миелоидной линии дифференцировки аномальной плюрипотентной гемопоэтической клеткой-предшественницей, которая происходит, главным образом, в костном мозге, но также и в экстрамедуллярных очагах (селезенка, печень). Хотя преобладает продукция гранулоцитов, опухолевый клон включает в себя также эритроциты, мегакариоциты, моноциты и даже иногда Т-клетки и В-клетки. Нормальные стволовые клетки сохраняются и могут активизироваться после лекарственной супрессии опухолевого клона.
Без лечения ХМЛ проходит 3 фазы:
Хроническая фаза: Начальный индолентный период, который может продолжаться в течение 5–6 лет
Фаза акселерации: Отсутствие эффекта от терапии, прогрессирующая тромбоцитопения или тромбоцитоз, персистирующая или прогрессирующая спленомегалия, клональная эволюция, увеличение количества базофилов в крови, увеличение количества бластов в крови или костном мозге (до 19%)
Бластный криз: Аккумуляция бластов в экстрамедуллярных очагах (например, костях, ЦНС, лимфатических узлах, коже), количество бластов в крови или костном мозге ≥ 20%
Бластный криз приводит к стремительному развитию осложнений, сходных с осложнениями при остром лейкозе, таких как сепсис и кровотечения. У некоторых больных хроническая фаза непосредственно переходит в фазу бластного криза.
Клинические проявления
Около 85% пациентов с ХМЛ находятся в хронической фазе. Течение часто бессимптомное на ранних стадиях с постепенным нарастанием неспецифических симптомов (например, утомляемость, слабость, потеря аппетита, снижение массы тела, ночные приливы, ощущение полноты в животе, особенно в верхнем левом квадранте, подагрический артрит, симптомы лейкостаза, такие как шум в ушах, ступор и крапивница), которые и являются поводом к началу обследования.
Бледность, кровоточивость, лимфаденопатия в дебюте заболевания встречаются редко, однако в 60–70% случаев наблюдается умеренная или даже выраженная спленомегалия. При прогрессировании заболевания нарастает спленомегалия, возникают бледность и кровоточивость. Лихорадка, выраженная лимфаденопатия и макулопапулезная кожная сыпь свидетельствуют о неблагоприятном течении заболевания.
Диагностика
ОАК
Исследование образца костного мозга
Цитогенетическое исследование (Ph-хромосома)
Хронический миелолейкоз чаще всего подозревают на основании случайного общего анализа крови с аномальными результатами или при обследовании по поводу спленомегалии. Количество гранулоцитов повышено, обычно < 50 000/мкл у бессимптомных пациентов и от 200 000/мкл до 1 000 000/мкл у больных с симптомами заболевания. Нейтрофилия (сдвиг лейкоцитарной формулы влево), базофилия и эозинофилия являются распространенным явлением. Количество тромбоцитов в границах нормы или незначительно повышено. Уровень гемоглобина обычно состовляет > 10 г/дл.
Исследование мазка периферической крови обычно позволяет дифференцировать ХМЛ от лейкоцитоза иной этиологии. При ХМЛ в мазке периферической крови обычно выявляются незрелые гранулоциты, а также абсолютная эозинофилия и базофилия. Тем не менее, у пациентов с количеством лейкоцитов ≤ 50 000/мкл, а у некоторых даже с большим количеством, незрелые гранулоциты могут быть не замечены.
Исследование костного мозга должно выполняться для оценки кариотипа, клеточности и распространенности миелофиброза.
Диагноз подтверждается обнаружением Ph-хромосомы в образцах, изучаемых путем цитогенетических или молекулярных исследований. Классическая Ph цитогенетическая аномалия отсутствует у 5% пациентов, но с помощью флуоресцентной гибридизации на месте (FISH) или полимеразной цепной реакцией с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) можно подтвердить диагноз.
В фазе обострения ХМЛ, обычно развиваются анемия и тромбоцитопения. Может увеличиваться количество базофилов, нарушается созревание гранулоцитов. Может нарастать доля незрелых клеток. В костном мозге развивается миелофиброз и могут присутствовать сидеробласты. Эволюция опухолевого клона сопровождается развитием нового аномального кариотипа, часто определяется дополнительная хромосома 8 или изохромосома 17q [i(17q)].
Дальнейшее прогрессирование заболевания может привести к развитию бластного криза с появлением миелобластов (у 60% больных), лимфобластов (30%), мегакариобластов (10%) и, редко, эритробластов. У 80% больных развиваются дополнительные хромосомные нарушения.
Прогноз
При применении ингибиторов тирозинкиназы 5-летняя общая выживаемость больных, которым диагноз был поставлен в хронической фазе заболевания, составляет > 90%. До начала применения ингибиторов тирозинкиназы, даже с проведением лечения, в первые 2 года после установления диагноза умирало 5–10% больных и затем – 10–15% ежегодно. Медиана продолжительности жизни была 4–7 лет. Большинство (90%) больных погибает в фазу обострения или во время бластного криза. Медиана продолжительности жизни после бластного криза составляет 3–6 мес. или больше, в случае достижения ремиссии.
Лечение
Ингибиторы тирозинкиназы
Иногда трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток
Тактика лечения хронического миелолейкоза зависит от стадии заболевания. Ингибиторы тирозинкиназы (например, иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб, понатиниб) не являются лечебными, но они чрезвычайно эффективны во время бессимптомной хронической фазы и являются препаратами выбора во время начальной стадии лечения у пациентов на данной фазе. Ингибиторы тирозинкиназы также применяются иногда во время ускоренной фазы и во время бластного криза. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток предназначена для пациентов с фазой акселлерации или бластной фазой ХМЛ или пациентов с заболеванием, резистентным к доступным ингибиторам тирозинкиназы.
За исключением случаев, когда успешно применяется трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, эффективность лечения не доказана. Однако ингибиторы тирозинкиназы повышают выживаемость. У отдельных больных возможно прекращение приема ингибиторов тирозинкиназы, при этом ремиссия может сохраняться. Возможная продолжительность ремиссии в таком случае до сих пор не определена.
Ингибиторы тирозинкиназы угнетают онкоген BCR-ABL, который отвечает за индукцию ХМЛ. Эти лекарства высокоэффективны для достижения полной гематологической и цитогенетической ремиссии при Ph-позитивном ХМЛ (Ph+ ХМЛ) и значительно превосходят по эффективности другие режимы лекарственной терапии (например, интерферон с или без цитарабина).
Ответ на лечение ИТК является наиболее важным прогностическим фактором для пациентов с ХМЛ. Ответ пациента на лечение оценивается в начале исследования, а затем через 3 месяца, 6 месяцев и 1 год. Ответ может быть оценен с помощью либо молекулярного теста (измерение белка BCR-ABL), либо цитогенетического теста (измерение Ph+ клеточной хромосомы), но при возможности рекомендуют провести оба теста. Основной молекулярный ответ определяется по генетическому маркеру BCR-ABL крови <1/1000 (или менее) от ожидаемого значения для ХМЛ при отсутствии лечения. Если по истечении 12 месяцев достигается основной молекулярный ответ, то в дальнейшем его можно контролировать каждые 3–6 месяцев с помощью количественной полимеразной цепной реакции белка BCR-ABL, протекающей в режиме реального времени; цитогенетическое тестирование требуется только в случае сбоя этого процесса или, если стандартное молекулярное тестирование не доступно.
В редких случаях в качестве паллиативного средства при ХМЛ используются другие препараты. Эти препараты включают гидроксимочевину, бусульфан и рекомбинантный интерферон или пегилированный интерферон. Основное преимущество гидроксимочевины – уменьшение спленомегалии и аденопатии, а также контроль опухолевой нагрузки, что позволяет снизить вероятность развития тумор-лизис синдрома и подагры. Скорее всего, ни один из этих препаратов не продлевает жизнь.
Аллогенная трансплантация стволовых клеток, из-за токсичности и воздействия ингибиторов тирозинкиназы, используется выборочно. Трансплантация предназначена для пациентов с ускоренной или бластной фазой ХМЛ, устойчивым к ингибиторам BCR-ABL. Трансплантация может способствовать излечению.
ЛЕЧЕНИЕ
1. Ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) в постоянном режиме:наверх
1) иматиниб 400 мг (600–800 мг при терапии 2 линии) 1 × в день п/о;
2) дазатиниб 100 мг 1 × в день п/о — эффективен во всех случаях резистентности к иматинибу, вызванных мутациями гена BCR-ABL1, за исключением мутации T315I/A, F317L и V299L;
3) нилотиниб 300 мг (400 мг при терапии второй линии) 2 × в день п/о — эффективен при всех случаях резистентности к иматинибу, вызванных мутациями гена BCR-ABL1, за исключением мутации T315I, Y253H/F, E255V/K и F359V;
4) бозутиниб 500 мг 1 × в день п/о;
5) понатиниб 45 мг 1 × в день п/о — в случае мутации T315I.
При терапии первой линии используется иматиниб, нилотиниб или дазатиниб. В случае резистентности к иматинибу или непереносимости этого препарата можно использовать дазатиниб, нилотиниб, бозутиниб или понатиниб. Нет никаких существенных данных, свидетельствующих в пользу выбора одного из этих препаратов, кроме как в случаях мутации BCR-ABL1, вызывающих устойчивость к одному из них. Основанием для принятия решения о выборе препарата должны быть доступность, профиль токсичности, группы риска в прогностических масштабах, а также сопутствующие заболевания и возможные взаимодействия с другими принимаемыми лекарствами.
Для выбора терапии в случае неэффективности лечения необходимым также является исследование мутации гена BCR-ABL1. Критерии оптимального ответа на лечение первой линии (или второй линии в случае непереносимости терапии первой линии):
1) частичный цитогенетический ответ (процент Ph+ клеток при цитогенетическом исследовании ≤35 %; ЧЦО), и/или уровень транскрипции BCR-ABL1 ≤10 % при количественном исследовании ПЦР в режиме реального времени; достигнуто на протяжении 3 мес.;
2) полный цитогенетический ответ (без Ph+ клеток при цитогенетическом исследовании; ПЦО), и/или BCR-ABL1 <1 %; на протяжении 6 мес. от постановки диагноза
3) большой молекулярный ответ (BCR-ABL1 ≤0,1 %; БМО) на протяжении 12 мес. от постановки диагноза и позже в любом сроке.
2. алло-ТГСК: можно рассматривать у пациентов, отобранных к данной процедуре в ХФ с мутацией T315I (при отсутствии доступа к понатинибу) или с неэффективностью и/или непереносимостью терапии двумя ИТК. Проведение HLA-типирования пациента и его сибсов также рекомендуется в случае исходного наличия критериев предостережения или неэффективности терапии первой линии любым ИТК в ХФ.
3. Интерферон альфа (ИФ-α) назначайте беременным (монотерапия), пациентам, которые не являются кандидатами на алло-ТГСК после неудачной терапии ИТК (в комбинации, напр., с цитарабином).
4. Гидроксимочевина используйте краткосрочно для циторедукционного лечения до подтверждения диагноза, или как паллиативную терапию у избранных больных.
5. Лечение ФА и БК: назначайте ИТК в дозе более высокой, чем стандартная. В случае прогрессирования, в период лечения замените ИТК на другой препарат. С целью достижения ремиссии часто необходимой является одновременная химиотерапия, как при остром лейкозе. У каждого пациента, предпочтительно после достижения ХФ, стремитесь выполнить алло-ТГСК. Исключение составляют пациенты, которым диагноз был установлен de novo в ФА (ранее не получавшие ИТК), и у которых после применения ИТК был получен оптимальный ответ.
2. Подагра - системное тофусное заболевание, развивающееся в связи с воспалением в месте отложения кристаллов моноурата натрия у людей с гиперурикемией (повышение мочевой кислоты в крови), обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами. (Носонова В. А. 2003 год).
Подагра считается одной из «старых» болезней. Острыми болями в стопе в V веке до нашей эры Гиппократ описал «подагру» (название болезни происходит от греческих слов «под» - нога, «агра» - капкан). Данным заболеванием страдали такие известные люди как Леонардо да Винчи, Александр Македонский, члены семьи Медичи из Флоренции, Исаак Ньютон, Чарльз Дарвин.
Патогенез заболевания
Известно, что пуриновые основания в организме человека расщепляются до мочевой кислоты, далее выводятся почками. При превышении концентрации мочевой кислоты в крови, происходит откладывание ее кристаллов в виде моноурата натрия в суставах, почках, мягких тканях. В результате возникает артрит, появляются образования на сгибательных поверхностях суставов, ушных раковинах (тофусы), развивается поражение почек в виде уратной нефропатии, а также в почках образуются камни.
Наиболее часто подагрой болеют мужчины в возрасте 30-60 лет, у женщин заболевание развивается реже, чаще в постменопаузальный период.
Причины подагры
Прием лекарственных препаратов: тиазидовых диуретиков, аспирина (2 г в сутки), циклоспоринов.
Заболевания, ведущие к появлению симптомов подагры: ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия, метаболический синдром, хроническая почечная недостаточность, псориаз, некоторые заболевания крови. Развитию подагры также могут способствовать трансплантация органов, и введение контрастного вещества при рентгенологических исследованиях.
Злоупотребление в пищу продуктов богатых пуриновыми основаниями может провоцировать и усугублять развитие данного заболевания: жирные сорта мяса и рыбы, алкоголь, газированные напитки, бобовые, яйца, шоколад, грибы.
Классификация заболевания
Различают первичную и вторичную подагру. Более 99% случаев первичной подагры называют идиопатической. Это означает, что причина гиперурикемии не известна. Первичная подагра является результатом сочетания генетических, гормональных и диетических факторов. Вторичная подагра обусловлена лекарственной терапией или другими факторами, которые вызвали нарушения обмена веществ в организме.
Признаки и симптомы подагры
Это острый приступ артрита, как правило, одного сустава, чаще I плюсне-фалангового, голеностопного или коленного. Обычно приступ артрита развивается ранним утром или ночью, среди полного здоровья. Проявляется он в виде сильной давящей боли в том или ином суставе. Пораженный сустав опухает, повышается температура в области сустава, кожа краснеет и начинает лосниться. Обычно днем боль становиться меньше, но к ночи она снова усиливается. Продолжительность приступа подагры длится от двух-трех дней до недели, иногда и больше. При повторном приступе в такое воспаление могут вовлекаться и другие суставы. При длительном течении подагры на сгибательных поверхностях суставов образуются тофусы, которые могут вскрываться с выходом кристаллов мочевой кислоты. В этот момент пациент испытывает довольно интенсивную боль.
Критерии диагноза подагры
| Критерий | Сустав | Балл |
| Клинические | ||
| Вовлечение суставов во время типичного приступа подагры | голеностопный сустав/предплюсна, 1-й плюснефаланговый сустав | + 1 балл + 2 балла |
| Типичный острый приступ подагры | эритема над поверхностью сустава (сообщается пациентом либо фиксируется врачом), невозможность прикосновения или надавливания на область пораженного сустава, значительные трудности при ходьбе или невозможность выполнять. | одна характеристика «+1 балл» две характеристики «+2 балла» три характеристики «+3 балла» |
| Динамика типичного острого приступа | Наличие 2 и более признаков независимо от противовоспалительной терапии: продолжительность болевого приступа менее 24 часов, разрешение симптомов в течение менее 14 дней полная регрессия симптоматики (до исходного уровня) в межприступный период | один типичный эпизод «+1 балл» рецидивирующие типичные эпизоды«+2 балла» |
| Клинические признаки тофуса | Дренированный либо гипсообразный подкожный узелок, часто васкуляризированный, с типичной локализацией: суставы, уши, бурса локтевого отростка, подушечки пальцев, сухожилия. | Представлены «+4 балла» |
| Лабораторные методы | ||
| Уровень мочевой кислоты (определяется в тот промежуток времени, когда пациент не получает препараты, снижающие уровень мочевой кислоты) | < 4 мг/дл (240 мкмоль/л) 6- 8- >10 мг/дл (> 600 мкмоль/л) | «- 4 балла» «+2 балла» «+3 балла» «+4 балла» |
| Анализ синовиальной жидкости (поляризационная микроскопия) | Отрицательный результат. | «-2 балла» |
| Методы диагностической визуализации | ||
| Признаки наличия депонирования уратов | Ультразвуковой феномен «двойного контура» или признаки депонирования уратов при использовании метода КТ с двумя источниками излучения. | «+4 балла» |
| Признаки наличия связанного с подагрой поражения сустава | Обнаружение по меньшей мере 1 эрозии во время проведения рентгенографии кистей и/или стоп. | «+4 балла» |
Пример использования критериев диагноза:
Приступ артрита I плюснефалангового сустава - +2 балла
Характеристика эпизода: эритема над суставом, невозможность терпеть прикосновение/давление, большие трудности при ходьбе/неспособность использовать пострадавший сустав +3 балла
Более 1 «типичного эпизода артрита» - +2 балла
Гиперурикемия (548 мкмоль/л) - +3 балла
Методы лечения подагры
Лечение подагры состоит как из фармакологических, так и нефармакологических методов, и должно учитывать следующие факторы:
концентрацию мочевой кислоты, количество предшествующих атак артритов,
стадию болезни (асимптомное повышение мочевой кислоты, межприступный период, острый либо интермиттирующий артрит, хроническая тофусная подагра,
возраст, пол, ожирение, гиперурикемические препараты, полипрагмазию.
Следует помнить, что бессимптомная гиперурикемия не приравнивается к подагре. В настоящее время нет данных, доказывающих необходимость проведения лекарственной терапии для поддержания у таких пациентов нормоурикемии, основным методом терапии в этом случае является лечение коморбидных заболеваний, коррекция пищевого рациона и модификация образа жизни.
При лечении подагры комбинация нефармакологических и фармакологических методов лечения более эффективна, чем монотерапия. При лечении необходимо принимать во внимание фазу болезни: острый приступ артрита, межприступный период, хроническая форма, тофусная форма, сывороточная концентрация мочевой кислоты, количество приступов артрита, наличие коморбидных состояний, таких как сахарный диабет (СД), артериальная гипертензия, ИБС, а также факторы риска гиперурикемии.
Основным аспектом терапии является обучение больного правильному образу жизни, снижение массы тела, диета, уменьшение приема алкоголя, особенно пива. Ограничение в пищевом рационе богатых пуринами продуктов животного происхождения и снижение массы тела способствует снижению сывороточного уровня мочевой кислоты.
Одним из обязательных условий лечения подагры является контроль над коморбидными заболеваниями — дислипидемией, альтернативной гипертензией, сахарным диабетом, а также снижение веса и отказ от курения.
Лечение острого приступа подагрического артрита
Для лечения острого приступа подагры используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и колхицин (при пероральном применении). Одним из эффективных методов лечения является удаление синовиальной жидкости и внутрисуставное введение длительно действующих стероидов. Данный метод лечения является эффективным и безопасным.
Рекомендации по проведению антигиперурикемической терапии
Целью антигиперурикемической терапии является предупреждение образования и растворение имеющихся кристаллов моноурата натрия путем поддержания уровня мочевой кислоты (МК) ниже 360 мкмоль/л.
Аллопуринол – способствует проведению адекватной длительной антигиперурикемической терапии. Препарат рекомендован в дозе 100 мг ежедневно, при необходимости доза увеличивается по 100 мг каждые две-четыре недели. Пациентам с почечной неостаточностью необходима корректировка дозы данного препарата.
Урикозурические агенты (пробенецид, сульфинпиразон) используются в качестве альтернативы аллопуринолу у пациентов с нормальной функцией почек. Данные препараты относительно противопоказаны пациентам с уролитиазом.
Бензбромарон - мощный урикозоурик; препарат более эффективен, чем аллопуринол. Он применяется при умеренном снижении почечной функции, но требует контроля в связи с гепатотоксичностью.
Колхицин может использоваться в качестве профилактики суставных атак в течение первого месяца антигиперурикемической терапии (0,5-1,0 грамм в день) и/или НПВП.
Стоит заметить, что у больных с подагрой прием диуретиков по возможности отменяют (за исключением случаев, когда диуретики назначены по жизненным показаниям).
Лозартан и фенофибрат имеют умеренный урикозурический эффект. Данные препараты рекомендуется назначать больным, резистентным или плохо переносящим аллопуринол или другие урикозоурики, в случае наличия гипертензии или метаболического синдрома. Однако, клиническое значение такой терапии и ее рентабельность пока неизвестны.
Билет № 22
1. Множественная миелома является злокачественной плазмоклеточной опухолью, продуцирующей моноклональные иммуноглобулины, которые внедряются в прилежащую костную ткань и разрушают ее. К характерным проявлениям относятся боли в костях, почечная недостаточность, гиперкальциемия, анемия, рецидивирующие инфекции. Для диагностики обычно требуется выявить М-протеин (иногда присутствует в моче, но не в сыворотке крови, и в редких случаях отсутствует полностью) и литические костные поражения, протеинурию легких цепей или избыточное количество плазматических клеток в костном мозге. Обычно требуется биопсия костного мозга. Специфическое лечение наиболее часто включает комбинацию обычной химиотерапии, кортикостероидов и одного (или больше) нового препарата, такого как бортезомиб, карфилзомиб, иксазомиб, леналидомид, талидомид, помалидомид, даратумумаб или элотузумаб. Также можно назначить мелфалан в высоких дозах с последующей трансплантацией аутологичных периферических стволовых клеток крови.
Распространенность множественной миеломы составляет 2–4 случая/100 000 человек. Соотношение мужчин и женщин 1,6:1, медиана возраста – 65 лет. Встречается у представителей негроидной расы в 2 раза чаще, чем у европеоидной. Этиология заболевания неизвестна, хотя рассматривается роль хромосомных и генетических факторов, радиации, химических веществ.
Патофизиология
М-протеин, продуцируемый злокачественными плазматическими клетками, относится к IgG у 55% пациентов, к IgА – у 20% пациентов; независимо от вида иммуноглобулина в 40% случаев возникает протеинурия Бенс-Джонса, при которой в моче обнаруживаются свободные моноклональные легкие цепи каппа (κ) или лямбда (λ). У 15–20% пациентов плазматические клетки секретируют только белок Бенс-Джонса. Около 1% случаев миеломы ассоциировано с IgD. Редко, M-белка в крови и моче нет, хотя недавно удалось с помощью современного метода анализа легкой цепи в сыворотке обнаружить у многих из этих прежде так называемых несекреторных пациентов моноклональные легкие цепи.
Характерно развитие диффузного остеопороза или появление отдельных остеолитических поражений, обычно в костях малого таза, черепа, позвонках, ребрах, бедренных и плечевых костях. Данные поражения обусловлены замещением нормальной костной ткани растущей плазмоцитарной опухолью, а также воздействием цитокинов, которые секретируются злокачественными плазматическими клетками, что вызывает активацию остеокластов и супрессию остеобластов. Остеолитические поражения обычно носят множественный характер, в редких случаях образуются солитарные интрамедуллярные массы. Увеличенная потеря костной ткани также может сопровождаться гиперкальциемией. Внекостные солитарные плазмоцитомы возникают редко, однако они могут встречаться во всех типах тканей, особенно в верхних отделах респираторного тракта.
У многих пациентов на момент диагностики или в ходе течения заболевания развивается почечная недостаточность (миелома с поражением почек). Почечная недостаточность связана с множеством причин, наиболее часто она развивается при отложении легких цепей в дистальных канальцах нефронов или вследствие гиперкальциемии. Часто развивается анемия, обусловленная заболеванием почек или супрессией эритропоэза опухолевыми клетками, но иногда и вследствие железодефицита.
У некоторых пациентов наблюдается повышенная восприимчивость к бактериальным инфекциям. На фоне внедрения новых методов лечения, особенно использования ингибиторов протеасом бортезомиба, иксазомиб и карфилзомиба все чаще развиваются вирусные инфекции, особенно вызванные вирусом опоясывающего герпеса. Амилоидоз развивается у 10% пациентов с миеломой, чаще всего при наличии М-протеина λ-типа.
Проявления множественной миеломы могут быть вариабельны (см. Варианты проявлений множественной миеломы).
Клинические проявления
Наиболее распространенными проявлениями являются персистирующие боли в костях (особенно в области спины или грудной клетки), почечная недостаточность, рецидивирующие бактериальные инфекции; однако в большинстве случаев диагноз устанавливается по результатам обычных лабораторных тестов, которые выявляют повышение уровня общего белка в крови или наличие протеинурии. Характерны патологические переломы, из-за поражения позвонков может происходить компрессия спинного мозга с развитием параплегии. Необходимо отметить, что наличие анемии может быть преимущественной или единственной причиной диагностического поиска; в небольшом количестве случаев наблюдаются проявления, характерные для синдрома гипервязкости крови (Клинические проявления). Типичными симптомами являются периферическая нейропатия, синдром запястного канала, патологическая кровоточивость, признаки гиперкальциемии (к примеру, полидипсия, обезвоживание). Также может развиваться почечная недостаточность. Лимфаденопатия и гепатоспленомегалия нехарактерны.
Диагностика
Общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов, мазок периферической крови, СОЭ и биохимическая панель (мочевина, креатинин, кальций, мочевая кислота, ЛДГ)
Электрофорез белка сыворотки крови и мочи с последующей иммунофиксацией; количественное определение иммуноглобулинов; свободные легкие цепи в сыворотке
Рентгенологическое исследование (исследование костей скелета)
Исследование костного мозга
Множественную миелому необходимо подозревать у пациентов > 40 лет с наличием персистирующих болей в костях неясной этиологии, особенно ночью или во время отдыха, других типичных симптомов, или необъяснимых лабораторных отклонений, таких как повышение уровня общего белка крови или мочи, гиперкальциемия, признаки почечной недостаточности и анемия. Лабораторная диагностика включает в себя выполнение стандартных анализов крови, электрофореза белков, рентгенографического исследования, обследования костного мозга (для обзора см. [1,2]).
К стандартным анализам крови относятся общий анализ крови, определение уровня СОЭ, биохимический анализ. Анемия присутствует у 80% пациентов, обычно она имеет нормоцитарно-нормохромный характер и отличается формированием «монетных столбиков», которые представляют собой стопки, содержащие от 3 до 12 эритроцитов. Содержание лейкоцитов и тромбоцитов, как правило, нормальное. Часто наблюдается повышение СОЭ > 100 мм/ч; возможно повышение уровней азота, мочевины крови, сывороточного креатинина, ЛДГ, мочевой кислоты. Иногда снижается анионная щель. Гиперкальциемия на момент установления диагноза присутствует у 10% пациентов.
Для количественного определения содержания М-протеина выполняется электрофорез белков сыворотки крови и концентрированной суточной мочи. Сывороточный электрофорез выявляет наличие М-протеина приблизительно у 80–90% пациентов. У остальных 10–20% пациентов обычно присутствуют только свободные моноклональне легкие цепи (белок Бенс-Джонса) или IgD. В таких случаях, наличие М-протеина почти всегда возможно выявить при проведении электрофореза белков мочи. Методом элетрофореза с иммунофиксацией можно выявить класс иммуноглобулина (IgG, IgA, либо реже IgD, IgM или IgE), из которого образовался М-протеин, и часто удается обнаружить белок легкой цепи при ложноотрицательном результате иммуноэлектрофореза сыворотки крови. Таким образом, необходимо проводить иммунофиксационный электрофорез при предположении о наличие множественной миеломы, даже при отрицательном результате стандартного исследования сыворотки крови. Анализ свободных легких цепей в сыворотке с разграничением соотношений каппа и лямбда цепей помогает подтвердить диагноз, а также может быть использован для мониторинга эффективности терапии и оценки прогноза. Сывороточный уровень beta-2 микроглобулина измеряют, если диагноз подтвержден или высоковероятен, и эти данные используют вместе с уровнем сывороточного альбумина для оценки стадии поражения в рамках международной системы стадирования (Международная система стадирования множественной миеломы). Бета-2-микроглобулин представляет собой низкомолекулярный белок, который находится на мембране всех клеток. Его концентрация напрямую зависит от опухолевой массы, а также степени тяжести почечной дисфункции.
Рентгенография включает исследование костей скелета (т. е. обзорная рентгенография черепа, длинных трубчатых костей, позвоночника, костей таза, ребер). В 80% случаев выявляются штампованные литические поражения или диффузный остеопороз. Радионуклидное сканирование костей обычно неинформативно. МРТ позволяет получить более детальную картину, она выполняется при наличии локальных болей или неврологической симптоматики. Данные ПЭТ-КТ могут быть прогностически значимы и помочь дифференцировать единичную плазмоцитому и множественную миелому.
Также выполняется аспирационная биопсия костного мозга, в биоптате выявляется наличие плазматических клеток, расположенных диффузно или в виде скоплений; диагноз миеломы устанавливается при наличии > 10% клеток данного типа. Тем не менее, поражение костного мозга может носить очаговый характер, поэтому в некоторых образцах, полученных от пациентов с миеломой, можно обнаружить < 10% плазматических клеток. В редких случаях количество плазматических клеток в костном мозге может быть нормальным. Морфология плазматических клеток не зависит от класса синтезируемых иммуноглобулинов. При хромосомном исследовании костного мозга (например, использование генетических методов исследования, таких как флуоресцентная гибридизация на месте [FISH] и иммуногистохимия) можно обнаружить специфические кариотипические аномалии плазматических клеток, наличие которых ассоциировано с различиями в продолжительности жизни пациента.
Для диагностики и дифференциации от других злокачественных новообразований (например, метастатического рака, лимфомы, лейкоза) и моноклональной гаммапатии неясного генеза обычно требуется соблюдение нескольких критериев
Клональные плазматические клетки в костном мозге или плазмоцитома
М-протеин в плазме и/или моче
Поражение внутренних органов (гиперкальциемия, почечная недостаточность, анемия или костные повреждения)
При отсутствии М-протеина в сыворотке крови диагностика миеломы основана на выявлении протеинурии Бенс-Джонса > 300 мг/24 ч или патологических уровней свободных легких цепей в сыворотке, остеолитических поражений (при отсутствии достоверных сведений о метастазировании злокачественной опухоли или наличии гранулематозных заболеваний), наличия в костном мозге плазматических клеток, расположенных диффузно или в виде скоплений.
Прогноз
Заболевание является прогрессирующим и неизлечимым, однако в последнее время медиана выживаемости увеличилась и превысила 5 лет в результате успехов в терапии. К неблагоприятным прогностическим факторам на момент постановки диагноза относятся низкий уровень сывороточного альбумина и высокий уровень бета-2-микроглобулина. Прогноз пациентов с исходно выявленной почечной недостаточностью также неблагоприятный, если функция почек при лечении не улучшается (что при существующих вариантах лечения наблюдается почти всегда). Риск неблагоприятного исхода увеличен при некоторыох цитогенетических нарушениях.
Поскольку множественная миелома является потенциально смертельным заболеванием, полезно обсудить возможность паллиативного лечения, в котором должны принимать участие не только врачи, но и в него должны быть вовлечены члены семьи и друзья пациента. Необходимо обсуждение таких вопросов, как назначение опекуна (который в т. ч. будет принимать важные решения медицинского характера), использование зонда для искусственного кормления, обезболивание.
Лечение
При наличии симптомов заболевания назначается химиотерапия
Талидомид, леналидомид или помалидомид и/или бортезомиб, карфилзомиб или иксазомиб плюс кортикостероиды и/или стандартная химиотерапия
Моноклональные антитела, в том числе элотузумаб и даратумумаб
Возможна поддерживающая терапия кортикостероидами, талидомидом и/или леналидомидом
Возможна аутологичная трансплантация стволовых клеток крови
Возможна лучевая терапия отдельных областей с клиническими проявлениями, не реагирующими на системную терапию
Лечение осложнений (анемии, гиперкальциемии, почечной недостаточности, инфекций и поражений костей)
В течение последнего десятилетия в лечении миеломы наблюдается значительный прогресс, целью терапии является долгосрочная выживаемость (1-3). Терапия включает в себя прямое воздействие на злокачественные клетки на фоне клинических проявлений или миеломы, сопровождающейся дисфункцией внутренних органов (анемией, почечной недостаточностью, гиперкальциемией, или поражениями костей). Недавно выявленные факторы риска для быстрого появления симптомов включают: более 60% плазматических клеток в костном мозге, более 1 поражения на снимках МРТ и уровни легких цепей в сыворотке > 100 мг/л. Таким образом, в настоящее время считается, что такие пациенты имеют активную миелому и требуют немедленного лечения, хотя исследования еще не показали повышения общей выживаемости. Вероятно, у пациентов без этих факторов риска или дисфункции конечных органов польза от безотлагательного лечения отсутствует, поэтому оно, как правило, не проводится до развития клинических проявлений и осложнений. При наличии достоверных признаков литических поражений или потери костной ткани (остеопения или остеопороз) необходимо ежемесячно проводить инфузии золедроновой кислоты или памидроната (в РФ не зарегистрирован) с целью снижения риска осложнений со стороны костей скелета.
Лечение, направленное на уничтожение злокачественных клеток
До недавнего времени начальное лечение состояло из традиционной химиотерапии, которая включала в себя только пероральный прием мелфалана и преднизона в форме 4–6-недельных курсов на протяжении 8–12 курсов с ежемесячной оценкой ответа на лечение. Однако лучшие результаты были достигнуты при добавлении ингибитора протеасом бортезомиба или иммуномодулирующих средств – леналидомида или талидомида. Другие химиотерапевтические препараты, в том числе циклофосфамид, бендамустин, доксорубицин и его новый аналог липосомальный пегилированный доксорубицин, также более эффективны в сочетании с иммуномодулирующим препаратом (талидомидом [в РФ не зарегистрирован], леналидомидом или бортезомибом). Недавние исследования показывают лучшую выживаемость, если начальное лечение включает как бортезомиб, так и леналидомид с кортикостероидами.
Ответ на лечение (Определение ответа на противоопухолевое лечение) оценивают по снижению уровня М-протеина в сыворотке крови и в моче, по снижению уровня свободных легких цепей в сыворотке, по повышению количества эритроцитов и по улучшению функции почек (у пациентов с признаками почечной недостаточности). Боль в костях и утомляемость также должны уменьшаться.
Аутологичная трансплантация стволовых клеток периферической крови может применяться у пациентов с нормальной функцией сердца, печени, легких, почек, особенно данный метод эффективен при стабильном течении заболевания или наличии ответа на лечение после нескольких начальных циклов терапии. Тем не менее, последние исследования показывают, что новые варианты лечения весьма эффективны, и трансплантация может требоваться реже или не требоваться вообще. При выполнении аллогенной трансплантации стволовых клеток после немиелоаблативной хемотерапии (например, низкие дозы циклофосфамида и флударабина) или лучевой терапии в низких дозах, у некоторых пациентов можно достичь безрецидивной выживаемости в течение 5–10 лет. Тем не менее, аллогенная трансплантация стволовых клеток с миелоаблативной или немиелоаблативной хемотерапией остается экспериментальным методом лечения в связи с высоким уровнем заболеваемости и летальности, обусловленной реакцией «трансплантат против хозяина».
При рецидивирующем или рефрактерном течении миеломы может применяться комбинация ингибитора протеасом (бортезомиб, иксазомиб или карфилзомиб) с иммуномодулирующим средством (талидомид, леналидомид или помалидомид) в сочетании с химиотерапевтическими препаратами или кортикостероидами. Данные препараты обычно комбинируются с другими эффективными средствами, ранее не применявшимися у конкретного пациента, хотя пациенты с длительной ремиссией могут отвечать на повторный курс терапии, аналогичной той, которая привела к начальной ремиссии. В отсутствие ответа на определенную комбинацию препаратов, возможен ответ после замены на другой препарат того же класса (например, ингибиторы протеасом, иммуномодулирующие препараты, химиотерапевтические препараты).
Новые моноклональные антитела также могут быть высокоэффективными при рецидивирующей или рефрактерной миеломе и включают даратумумаб и элотузумаб. Оба антитела более эффективны в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, а даратумумаб показывает лучшие результаты в сочетании с бортезомибом или помалидомидом.
Делаются попытки к назначению поддерживающей терапии, не содержащей химиотерапевтических препаратов, она основана на интерфероне-α, применение которого продлевает период ремиссии, однако не оказывает влияния на выживаемость, кроме того, данный метод лечения ассоциирован с выраженными побочными эффектами. При наличии ответа на режимы, основанные на кортикостероидах, изолированное применение кортикостероидов эффективно в качестве поддерживающей терапии. Талидомид также может быть эффективен в качестве поддерживающей терапии, а недавние исследования показывают, что также эффективен в качестве поддерживающей терапии леналидомид с или без кортикостероидов. Тем не менее, недавно появились опасения развития вторичного злокачественного заболевания на фоне длительной терапии леналидомидом, особенно после трансплантации аутологичных стволовых клеток крови. Однако риск развития вторичного рака должен быть сопоставлен с улучшением выживаемости.
Лечение осложнений
Помимо прямого цитотоксического действия на злокачественные клетки терапия должна быть направлена на лечение осложнений, таких как анемия, гиперкальциемия, почечная недостаточность, инфекции, поражения костей.
Анемия может успешно лечиться путем применения рекомбинантного эритропоэтина (40 000 МЕ п/к 1 раз в неделю) у пациентов с недостаточным ответом на химиотерапию. Если анемия сопровождается кардиоваскулярными или выраженными системными симптомами, необходимо переливание эритроцитарной массы. При появлении признаков гипервязкости крови показано применение плазмообмена (Клинические проявления). Часто имеется железодефицит и требуется внутривенное введение препаратов железа. При анемии для мониторинга запасов железа необходимо периодически измерять сывороточное содержание железа, трансферрина, ферритина, а также витамина В12.
Гиперкальциемию лечат тщательным проведением салиуреза, внутривенным введением бисфосфонатов после регидратации и, в некоторых случаях, введением кальцитонина или преднизона. Пациентам следует избегать употребления кальцийсодержащих продуктов, добавок кальция и витамина D.
Гиперурикемия может возникать в некоторых случаях высокой опухолевой нагрузки и основных метаболических нарушений. Однако, в большинстве случаев необходимость в назначении аллопуринола отсутствует. Применение аллопуринола или расбуриказы показано при высоком уровне мочевой кислоты в сыворотке крови, крупной опухоли, высоком риске синдрома лизиса опухоли.
Риск нарушения функции почек можно часто снизить путем потребления достаточного количества жидкости. Даже пациенты с длительной, массивной протеинурией Бенс-Джонса (≥ 10–30 г/день) могут иметь нормальную функцию почек при сохранении суточного диуреза > 2000 мл/день. У пациентов с протеинурией Бенс-Джонса применение высокоосмолярного внутривенно контраста на фоне дегидратации может спровоцировать развитие острой почечной недостаточности. В некоторых случаях может быть эффективным плазмообмен.
Инфекционные осложнения наиболее вероятны на фоне нейтропении, индуцированной химиотерапией. У пациентов, получавших новые антимиеломные препараты, в особенности ингибиторы протеасом бортезомиб, карфилзомиб или иксазомиб и моноклональные антитела даратумумаб или элотузумаб, чаще наблюдаются случаи инфекций, вызываемых вирусом опоясывающего герпеса. При выявлении бактериальной инфекции назначается антибиотикотерапия; тем не менее, профилактическое применение антибиотиков, как правило, не рекомендуется. Профилактическое применение противовирусных препаратов (например, ацикловира, валганцикловира, фамцикловира) показано при терапии ингибиторами протеасом (бортезомибом, карфилзомибом, иксазомибом) или моноклональными антителами (даратумумабом или элотузумабом). Внутривенное введение иммуноглобулинов с профилактической целью может снижать риск инфицирования, однако данный метод применяют в основном при частых рецидивирующих инфекциях. С профилактической целью показана иммунизация пневмококковой и противогриппозной вакциной. Тем не менее, использовать живые вакцины в этих случаях иммунодефицита не рекомендуется.
Скелетные поражения требуют масштабной поддерживающей терапии. Для предупреждения дальнейшей потери костной ткани пациент должен сохранять подвижность, а также принимать дополнительные препараты кальция и витамина D. Уровень витамина D следует измерять при установлении диагноза и периодически впоследствии, и соответствующим образом корректировать дозы витамина D. Для купирования болей в костях можно применять анальгетики и лучевую терапию в паллиативных дозах (18–24 Гр). Тем не менее, лучевая терапия может вызвать значительную токсичность и, поскольку она подавляет функцию костного мозга, может ухудшить возможность назначать пациенту цитотоксических доз системной химиотерапии. В большинстве случаев, особенно при наличии литических костных поражений, генерализованного остеопороза или остеопении, необходимо ежемесячное введение внутривенно бисфосфонатов (памидронат (в РФ не зарегистрирован) или золедроновая кислота). Бисфосфонаты эффективны при лечении скелетных осложнений, они уменьшают боли в костях, возможно, обладают противоопухолевым действием. Для пациентов с потенциально обратимой почечной недостаточностью вследствие миеломы, не связанной с гиперкальцемией, возможен ежемесячный прием препарата деносумаба (подкожное введение), который, в отличие от биофосфатов, не выводится почками.
