Рис.1 Алгоритм диагностики холестатических заболеваний у взрослых пациентов

МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Лечебный факультет

 

Кафедра госпитальной терапии №1

 

АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ХОЛЕСТАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ НА ОСНОВЕ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ

Учебно-методическое пособие для проведения практических занятий по внутренним болезням

Васюк Ю.А., Панченкова Л.А., Майчук Е.Ю., Мартынов А.И.,
Акатова Е.В., Воеводина И.В., Макарова И.А., Хамидова Х.А., Завьялова А.И., Николин О.П.

 

 

Москва 2020

Рецензенты:

 

 

Алгоритм диагностики и лечения холестатических заболеваний печени на основе клинических рекомендаций/сост. Ю.А. Васюк, Л.А. Панченкова, Е.Ю. Майчук,, А.И. Мартынов, Е.В. Акатова, И.В. Воеводина, И.А. Макарова, Х.А. Хамидова, А.И. Завьялова, О.П. Николин; под ред………..; МГМСУ.- М.:РИО МГМСУ, 2020.- с.: илл.

 

В учебно-методическом пособии подробно изложены вопросы диагностики и современные аспекты терапии холестатических заболеваний печени на основе современных клинических рекомендаций. Пособие содержит также план работы на практическом занятии, рекомендации для подготовки к занятию, для проведения курации больного и клинического разбора по теме занятия.

В пособие включены итоговые тестовые задания, задачи по теме занятия, предназначенные для самостоятельной оценки знаний студентами.

Настоящее учебное пособие подготовлено в соответствии с рабочей учебной программой по дисциплине «Внутренние болезни», утвержденной в 2019 г. в Московском государственном медико-стоматологическом университете на основе примерных учебных программ Минздрава социального развития РФ и Государственного образовательного стандарта высшего профессионального образования по специальности «31.05.01 Лечебное дело»

Пособие предназначено студентам, клиническим ординаторам, а также преподавателям медицинских вузов.

Утверждено и рекомендовано к печати Учебно-методическим советом ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова МЗ РФ  от …

 

Авторы: д.м.н., профессор Васюк Ю.А.(ред.), д.м.н., профессор Панченкова Л.А., д.м.н., профессор Майчук Е.Ю., академик РАН, профессор Мартынов А.И., д.м.н., профессор Акатова Е.В., д.м.н., профессор Воеводина И.В., д.м.н., профессор Макарова И.А., к.м.н., доцент Хамидова Х.А., к.м.н., доцент Завьялова А.И., к.м.н., доцент Николин О.П.

 

Технический редактор Архиреева (Русанова) Л.В.

электронная почта  doctorru73@mail.ru тел.8-915-416-22-04

 

© Кафедра госпитальной терапии №1, 2020

© МГМСУ, 2020

 

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АсАТ- аспаргиновая трансаминаза

АлАТ- аланиновая трансаминаза

АМА – антимитохондриальные антитела

ANA-антинуклеарные антитела

ASMA- антигладкомышечные антитела

ВЗК- воспалительные заболевания кишечника

ВГН- верхняя граница нормы

ВХБ- внутрипеченочный холестаз беременных

ГКС- глюкокортикостероиды

у -ГТП- у-глютамилтранспептидаза

ИАХ- IgG4 – ассоциированный холангит

КТ- компьютерная томография

ЛПП – лекарственное повреждение печени

МРХПГ –магнитно-резонансная холангиопанкреатография

ПСХ- первичный склерозирующий холангит

ПБЦ – первичный билиарный цирроз

УДХК- урсодезоксихолевая кислота

ЭРХПГ – эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография

эндоУЗИ – эндоскопическое ультразвуковое исследование

 

 

 

ОГЛАВЛЕНИЕ

1. Теоретические основы темы                                                                              5                                                                       

2. Мотивационная характеристика темы                                                              23                                           

3. Тестовые задания                                                                                                   24

4. Клинические задачи                                                                                            26

5.  Литература                                                                                                          28

                                                                                    

I. ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ОСНОВА ТЕМЫ

Диагностика холестаза

Холестаз представляет собой нарушение син­теза, секреции и оттока желчи. Клинические признаки заболевания — слабость, кожный зуд и в ряде случаев желтуха. При бессимптомном течении холестаза ранние биохимические маркё­ры — повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) и у-глютамилтранспептидазы (у-ГТП), в дальнейшем присоединяется увеличение содер­жания конъюгированного билирубина.

Холестаз принято разделять на внутри- и вне­печеночный. Внутрипеченочный холестаз может быть следствием функциональных дефек­тов образования желчи на уровне гепатоцита или обструкции на уровне внутрипеченочных желчных протоков. В развитии заболевания могут принимать участие оба механизма, например при лимфомах. Холестаз считается хроническим, если он длится более 6 месяцев. В основе многих холестатических заболеваний лежит внутрипеченоч­ный холестаз, однако в случае склерозирующего холангита могут поражаться мелкие и крупные внутри- и/или внепеченочные желчные протоки.

При бессимптомном течении холестаз может быть выявлен случайно по повышению уровней ЩФ и у-ГТП в ходе диспансерного обследования или при проведении исследования биохимиче­ских тестов по поводу другого заболевания. Для холестаза малоспецифично изолированное повы­шение уровня у-ГТП, что может быть результатом индукции фермента в ответ на прием алкоголя или лекарственного препарата. Изолированное повы­шение уровня ЩФ может быть обнаружено при прогрессирующем внутрипеченочном семейном холестазе 1-го и 2-го типа, нарушениях синтеза желчных кислот, а также в случае быстрого роста костной ткани (у детей), при заболеваниях костей (болезнь Педжета) или во время беременности. Диагностическими критериями холестаза приня­то считать повышение уровня ЩФ в 1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН) и уровня у-ГТП в 3 раза от ВГН.

Дифференциальная диагностика при холестазе включает достаточно большой круг различных заболеваний (табл. 1). Тем не менее, первый важный этап диагностического поиска — это раз­граничение внутри- и внепеченочного холестаза.

Необходим тщательный анализ анамнеза и под­робное физикальное исследование (обследование). Уже на этом этапе опытный клиницист может составить верное представление о природе холестаза. Важно выяснить наличие профессиональных вредностей и уточнить лекарственный анамнез. Любой пре­парат, принимаемый в течение 6 недель до мани­фестации болезни (в том числе травы, витамины и пр.), можно рассматривать как причину холестаза и следует отменить прием назначенного сред­ства. Указание на лихорадку с ознобами и боль в правом подреберье с большой долей вероятно­сти говорит об обструктивном холангите (в част­ности, на фоне холедохолитиаза), однако такая картина может быть и при алкогольном гепатите, реже при вирусном гепатите. Достоверность пред­положения о наличии билиарной обструкции повышают сведения о перенесенной операции на желчных путях. На влияние наследственности может указывать наличие холестатических болез­ней в семье. Некоторые варианты холестаза могут быть выявлены только при определенных обстоя­тельствах (беременность, трансплантация печени, ВИЧ-инфекция и др.), что требует проведения специальных исследований, не обязательных для всех пациентов.

Первым шагом на пути исключения расшире­ния внутри- и внепеченочных желчных протоков и наличия объемных образований должно быть ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости. УЗИ обладает достаточной чув­ствительностью и специфичностью, это неинвазив­ный, довольно распространенный и относительно недорогой метод. К его недостаткам следует отне­сти субъективность оценки полученных данных, а также возможность пропустить изменения желч­ных протоков, свойственные склерозирующему холангиту. Кроме того, как правило, недостаточно хорошо визуализируются нижняя часть общего желчного протока и поджелудочная железа.

Результаты компьютерной томографии (КТ) можно считать более объективными, однако иссле­дование связано с определенной лучевой нагрузкой и может уступать УЗИ в изображении били­арного тракта.

Для визуализация желчных протоков можно использовать магнитно-резонансную холангиопанкреатографию (МРХПГ). Возможности мето­да в выявлении обструкции желчных прото­ков сопоставимы с таковыми при проведении эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ). Эндоскопическое УЗИ (эндоУЗИ) может считаться адекватной заменой МРХПГ для выявления камней желчных прото­ков и других причин внепеченочной билиарной обструкции.

                                                                                                                      Таблица 1           

 

 

  Причины внутрипеченочного холестаза у взрослых                                             

Гепатоцеллюлярный холестаз

Холангиоцеллюлярный холестаз

Сепсис, эндотоксемия Вирусные гепатиты Алкогольный и неалкогольный стеатогепатит Лекарственный холестаз, холестаз на фоне паренте­рального питания Генетические нарушения — доброкачественный реци­дивирующий внутрипеченочный холестаз, прогрес­сирующий семейный внутрипеченочный холестаз, дефицит ABCB4 (гена, кодирующего каналикуляр- ную экспортную помпу фосфолипидов), внутрипе­ченочный холестаз беременных, эритропоэтическая протопорфирия Злокачественные инфильтративные заболевания — гематологические заболевания, метастазы опухоли Доброкачественные инфильтративные заболевания — амилоидоз, саркоидный гепатит и другие гранулематозы, болезни накопления Паранеопластические синдромы — лимфогранулема­тоз, рак почки Порок развития желчных протоков: врожденный печеночный фиброз Узловая регенеративная гиперплазия Сосудистые заболевания: синдром Бадда—Киари, веноокклюзионная болезнь, застойная печень Цирроз любой этиологии

Первичный билиарный цирроз — ПБЦ (АМА+/ АМА—) Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) Перекрестные синдромы ПБЦ/АИГ и ПСХ/АИГ IgG 4-ассоциированный холангит Идиопатическая дуктопения взрослых Порок развития желчных протоков: билиарная гамартома, синдром Кароли Муковисцидоз Лекарственная холангиопатия Болезнь «трансплантат против хозяина» Вторичный склерозирующий холангит, например, на фоне холангиолитиаза, ишемическая холангиопатия (наследственная геморрагическая телеангиоэкта­зия, узелковый полиартериит и другие васкулиты), инфекционный холангит при ВИЧ-инфекции и дру­гих формах иммуносупрессии и т. д.

АМА- антимитохондриальные антитела, АИГ- аутоиммунный гепатит

 

Внепеченочная обструкция желчных путей

может быть вызвана камнями, опухолями, киста­ми или стриктурами. ЭРХПГ остается «золотым стандартом» для визуализации билиарного трак­та и устранения причин внепеченочной билиар­ной обструкции, однако даже при проведении исследования опытным специалистом возможно развитие осложнений: панкреатита (3—5% слу­чаев); кровотечения при выполнении сфинк­теротомии (2%), холангита (1%), летального исхода (0,4%). Таким образом, при подозрении на внепеченочную обструкцию желчных путей
и отсутствии однозначных показаний для про­ведения эндоскопического вмешательства сле­дует выполнять МРХПГ либо эндоУЗИ, а не ЭРХПГ.

Если методы визуализации не выявляют меха­нической обструкции желчных протоков, необхо­димо сосредоточиться на анализе внутрипеченоч­ных причин холестаза (см. табл. 1 и 2).

У взрослых больных с хроническим внутри­печеночным холестазом следующий диагности­ческий шаг — исследование АМА поскольку первичный билиарный цирроз — самая частая причина поражения мелких желчных протоков. Диагноз достоверен при наличии АМА в диагно­стическом титре >1:40 и холестатического профи­ля печеночных ферментов (при отсутствии других причин). В определенных случаях нужна биопсия печени. При отсутствии АМА следует выполнить МРХПГ в специализированных центрах.

Если диагноз холестаза до конца остается неясным, требуется биопсия печени. Особенно важно качество ее проведения. Образец дол­жен содержать не менее 10 портальных трактов, так как поражение печени бывает крайне неравномерным при патологии мелких желчных протоков.

В процессе интерпретации данных биопсии необходимо придерживаться следующей классификации:

1) заболевания с поражением желчных протоков — АМА-негативный ПБЦ, изолированный ПСХ мелких протоков, дефицит АВСВ4, саркоидоз, идиопатическая дуктопения или лекарственный холестаз (типичные состояния представлены в табл. 2);

2) болезни, не связанные с поражением желчных протоков, болезни нако­пления и инфильтративные заболевания печени (гранулемы печени — без холангита, узловая регенеративная гиперплазия, пелиоз, расширение синусоидов и цирроз);

3) гепатоцеллюлярный холестаз с минимальными гистологическими изме­нениями — доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз, терапия эстрогенами или анаболиками, сепсис, полное парентераль­ное питание или паранеопластический фено­мен.

Алгоритм обследования взрослого пациента с холестазом представлен на рис. 1.

         Повышение уровня ЩФ

 

Повышение уровня у-ГТП и/или конъюгированного билирубина

Шаг 1                      Анамнез и данные объективного осмотра + УЗИ органов брюшной полости

 

 

                       Отсутствие изменений при УЗИ                     Изменения при УЗИ

 

                и характерной клинической картины          (расширенные желчные протоки
                                                                                              или очаговые образования) и характерная

                                                                                                       клиническая картина

 

Шаг 2                                                               АМА – ANA

АМА и специфичные  АМА и специфичные

для ПБЦ АNА -          для ПБЦ АNА +

                                                     

                                           Прием           Прием

                                 лекарственных лекарственных                       ПБЦ
                                    препаратов - препаратов +

 

Шаг 3                                                                 Биопсия печени

                                          

                                              Норма                                          Признаки повреждения

                                                                                                         желчных протоков
                                                                                                          или другие изменения

 

 

                                                                МРХПГ ± эндоУЗИ

Шаг 4                                                                                                        

                                                                                                                            ПСХ

                        Норма                                                                             Стриктуры

             Нет клинических                                                                  Клинические признаки

               признаков ПСХ                                                                   ПСХ

 

Шаг 5         Наблюдение                  ЭРХПГ                            Дальнейшее обследование
            и повторная оценка                                                                 с применением специальных
                                                                                                                    методов исследования

 

 

                 

Рис.1 Алгоритм диагностики холестатических заболеваний у взрослых пациентов.

 

 

Рекомендации

1. Необходимы детальный анализ истории забо­левания и физикальное обследование (III/С1).

2. Первый этап в дифференциальной диагно­стике внутри- и внепеченочного холестаза — это проведение УЗИ органов брюшной полости (III/ С1).

3. Для взрослых больных с хроническим холестазом обязательно исследование АМА в сыворот­ке крови (III/C1).

4. При неясной причине холестаза следующий диагностический шаг — проведение МРХПГ (III/ С1).

5. Альтернативой МРХПГ для выявления дис­тальной обструкции желчных путей может слу­жить эндоУЗИ (II-2/B1).

6. Диагностическая ЭРХПГ должна выпол­няться по строгим показаниям (II-2/A1).

Если предполагается терапевтическое лечение, предпо­чтение следует отдавать МРХПГ или эндоУЗИ, поскольку проведение ЭРХПГ в ряде случаев сопряжено с развитием осложнений (II-2/А1).

7. Если причина холестаза не установлена на предыдущих этапах диагностического поиска и тест на АМА отрицательный, следует выполнить биопсию печени (III/С1).

8. В случае отрицательных АМА-теста и дан­ных биопсии, сопоставимых с ПБЦ или ПСХ, целесообразно, если возможно, выполнить гене­тический анализ для исследования АВСВ4.                                                                                                                 

                                                                                                                      Таблица 2