Последствия биотрансформации

Реакции второй фазы.

Это синтетические реакции, когда - либо само лекарство, либо его метаболит вступают в следующие реакции:

· глюкуронирование (морфин, пирацетам)

· сульфатирование

· ацилирование

· метилирование

Все вышеназванные реакции ведут к увеличению полярности и являются собственно детоксицирующими реакциями.

Для ферментов печени может проявляться в двух вариантах: фармакоиндукция или фармакоингибирование.

ФАРМАКОИНДУКЦИЯ – способность лекарственного вещества потенцировать активность ферментов печени(в первую очередь монооксигеназной системы). Существует более 200 лекарств – индукторов.

Лекарства – индукторы подразделяют по способности воздействовать на ту или иную изоформу цитохрома Р₄₅₀. субстратом – индуктором первого типа считают фенобарбитал. Индукторы второго типа – полициклические ароматические углеводороды (ПАУ, *: буспирон).

Механизм индукции в большей степени известен для индукторов второго типа. В цитоплазме гепатоцитов имеется рецептор, с которым взаимодействует ПАУ, после чего идет транслокация этого комплекса в ядро, где идет активация регуляторных участков гена, с последующей активацией синтеза белков – ферментов, участвующих в биотрансформации. Рассмотрим практическую значимость этого явления:

1. за счет этого явления идет привыкание к лекарству при его повторном применении (так называемая метаболическая толерантность).

2. когда назначают два препарата одновременно, один из которых является индуктором. Тогда он усиливает биотрансформацию свою и второго препарата. Этот эффект особенно важен, когда вместе с индуктором назначают препарат с узкой широтой терапевтического действия(*:фенобарбитал + антикоагулянты непрямого действия).

3. для лечения хронических отравлений

4. индукторы назначают при гипербилирубинемии любой этиологии(*:при резус – конфликтной беременности)

5. индукторы могут усиливать биотрансформацию и некоторых эндогенных веществ. Чаще всего это сказывается на уровне витаминов D и К, а также у людей пожилого возраста.

Вещества – индукторы: фенобарбитал, ПАУ, дифенин(противоэпилептическое), спирт этиловый, мужские половые гормоны, транквилизаторы.

ФАРМАКОИНГИБИРОВАНИЕ – способность лекарств уменьшать активность микросомальных ферментов печени.

Механизм данного явления: лекарство связывается с активным центром цитохрома Р₄₅₀ и конкурентно ингибирует метаболизм лекарства(:циметидин, который связывается с железом гема цитохрома Р₄₅₀, далее уменьшает активность фермента, а значит и метаболизм). Это явление достаточно опасно и может привести к существенному повышению токсичности препаратов(*:левомицетин, бутадион, женские половые гормоны, циметидин).

У некоторых лекарств способность ингибировать определенный фермент(не только печени) лежит в основе механизма их действия(*:фосфор – органические вещества, антидепрессанты – ингибируют МАО, которая участвует в окислении биогенных аминов).