Рецепторы

Элективное действие лекарств.

Самое желательное для фармакологов. Лекарственные вещества могут действовать на различные мишени – препарат диакарб(диуретик) действует на фермент карбоангидразу, ингибируя ее.

Омепразол(омез) – ингибитор протоновых насосов, применяется для лечения язвенной болезни.

Антидепрессанты ингибируют МАО, повышая уровень серотонина и норадреналина в крови.

Сердечные гликозиды действуют на транспортные системы – К|Na- АТФ –аза.

Ген – мишень для лекарственного препарата. Задача фармакологии будущего.

1. рецепторы, связанные с ионными каналами(в рецептор – управляемых каналах). Лекарство взаимодействует с рецептором на внешней стороне цитоплазматической мембраны, прямо непосредственно регулируя проницаемость канала.

*: ГАМК. Связан с хлорным каналом. При его действии канал открывается, хлор закачивается в клетку, возникает гиперполяризация и, следовательно, торможение.

Так работают Н – холинорецепторы(возбуждаются никотином). Подобно никотину работают возбуждающие аминокислоты(ВАК).

2. рецепторы протеинкиназы. Оказывает прямое влияние на активность эффекторного фермента. В качестве фермента – рецептора выступает тирозинкиназа, которая регулирует фосфорилирование белков.

Так работают инсулиновые рецепторы, рецепторов факторов роста(ТрФР).

3. рецепторы, сопряженные с эффектором через систему G – белков и вторичных мессенджеров. Это медленные рецепторы.

Данные рецепторы осуществляют опосредованное регулирование эффектора. Регулируют через систему G – белков работу ионных каналов, или наработку вторичных посредников.

Если рецептор связан через G_S – белок, то возбуждение рецептора приведет к накоплению в клетке цАМФ. Так работают адренорецепторы, дофаминовые, Н₂ – гистаминовые, А₂ – аденозиновые, серотониновые.

Если рецептор связан с аденилатциклазой через G_i – белок, то количество цАМФ в клетке уменьшается. Так работают α₂ – адренорецепторы, 5НТ₁ – гидрокситриптофановые, опиатные, α₁ – аденозиновые.

Рецептор, связанный через G_q – белок. Активация фосфолипазы(чаще всего С), которая разрушает мембраны с образованием инозитолтрифосфата и диацилглицерида, которые являются вторичными мессенджерами.

ДАГ активирует протеинкиназу С, что приводит к выбросу гормонов, медиаторов. Так работают α₁, Н_1,2, вазопрессиновые, ангиотензиногеновые.

4. Рецепторы, которые регулируют транскрипцию генов. Характерен для липотропных средств. Рецепторы расположены внутри клетки, то есть лекарственное вещество должно пройти в клетку, чтобы провзаимодействовать с рецептором. Далее этот комплекс проникает в ядро и, воздействуя на определенные участки генов, способствует наработке определенных белков(стероидных гормонов, гормонов щитовидной железы).

Этот вид рецепторов отличается от первых четырех по ряду признаков:

· Внутриклеточные рецепторы

· Лекарства, взаимодействующие с ними, обладают большим латентным периодом.

· Эффект сохраняется долго после отмены препарата.

Те лекарственные средства, которые обладают сродством(аффинитетом) к рецептору и вызывают изменение функции(то есть обладают внутренней активностью), называются агонистами.

Те вещества, которые обладают аффинитетом, но не обладают внутренней активностью, называют антагонистами.

Если лекарство вызывает эффект меньший, чем полный агонист, то его называют частичным агонистом.

Полный агонист – лекарственное вещество, вызывающее максимально возможный эффект.

Если существует несколько подтипов рецепторов(например к опиатам – М и К), то вещество, которое к одному из рецепторов является агонистом, а к другому подтипу рецепторов – антагонистом, то его так и называют агонист– антагонист (например пентазоцин).

Эффекты, наблюдаемые при повторном применении лекарственных средств:

1. привыкание.

Механизмы, на которых толерантность может развиться:

· на уровне фармакокинетики(например при всасывании мышьяка)

· за счет индукции ферментов печени(метаболическая толерантность). Ей обладают все вещества – индукторы.

· На уровне фармакодинамики:

Ø За счет уменьшения чувствительности рецепторов – десенситизации

Ø За счет уменьшения количества рецепторов(down - регуляция). Характерна для миметиков.

Ø Уменьшение выделения эндогенных медиаторов

Ø Компенсаторное повышение физиологических функций. Например, для снижения артериального давления применяют вазодилататоры. Влечет за собой обязательный тахикардический эффект, то есть лекарство оказалось бесполезным в новых физиологических условиях.

2. Тахифилаксия(быстрое привыкание). Например, при форсированном вводе эфедрина. Он усиливает выброс запасов адреналина, поэтому при повторном введении через короткий промежуток времени эффект эфедрина будет значительно меньше, так как его запасы истощаются, а новые не успевают нарабатываться.

3. пристрастие. Возникает к психотропным лекарственным средствам(морфин, кокаин, героин, каннабиоиды, алкоголь, кофеин). Возникает лекарственная зависимость. Большинство из этих препаратов вызывает полную триаду:

· психическая зависимость – желание повторного приема лекарственного препарата с целью воспроизведения состояния эйфории. Эйфория – беспричинно повышенное настроение, эмоциональность. Именно она основа для желания повторного приема лекарств.

· Физическая зависимость – данный лекарственный препарат вмешивается в обмен биогенных аминов и вызывает нарушение этого обмена, то есть это вещества регулирующего типа(они подстраивают обмен под себя). Критерием формирования физической зависимости является абстинентный синдром. Это синдром лишения, который проявляется различными вегетативными расстройствами(перепады давления, боли в сердце, потливость, мышечные боли, суставные боли). Физическая зависимость более тяжелая степень зависимости от лекарственного препарата.

· Толерантность – устойчивость. Это физиологическая реакция организма на вторжение ксенобиотика. Механизмы толерантности к этому препарату могут быть различными(индукция ферментов печени, изменение чувствительности рецепторов, изменение медиаторного обмена). Толерантность формируется параллельно с пристрастием.

Не все психотропные лекарственные препараты вызывают полную триаду. Некоторые вещества формируют психическую зависимость – каннабиоиды(план, анаша, марихуана). Отмена таких препаратов будет сопряжена только с изменением настроения – депрессия, агрессия, тревожность.

4. кумуляция. Это явление, которое включает два подвида:

· материальная – при повторном применении препарата накапливается сам препарат

· функциональная – накапливается эффект препарата, а его самого уже нет.

Механизмы материальной кумуляции:

· высокая степень связывания с белками(кровяное депо)

· энтерогепатическая циркуляция

· кумуляции способствует нарушение функций печени, почек, обезвоживание и другие.

Если вещество обладает такими эффектами, то существуют специальные схемы дозирования: последующие дозы повторного приема называются ПОДДЕРЖИВАЮЩИМИ и как правило равны КВОТЕ ЭЛИМИНАЦИИ(количество препарата, выделившегося за сутки).

Механизмы функциональной кумуляции.

Она в основном характеризуется для препаратов, действующих на ЦНС. *: белая горячка – это алкогольный психоз в тот момент, когда алкоголь выводится из организма или его уже нет.

*: норадреналин вводят при острой гипотонии в вену. Сначала вводят струйно, а когда давление нормализуется, переходят на капельный вид. Норадреналин разрушается в течение нескольких минут(то есть сохраняется эффект предыдущего введения).

5. сенсибилизация – аллергическая реакция на повторный прием препарата. Эта реакция недозозависима, ее трудно предсказать. Нужно делать пробы. Аллергические реакции по 4 типам.

ГНТ. Связан с продукцией IgE, происходит дегрануляция тучных клеток, высвобождаются БАВ: гистамин, серотонин. Вызывается бронхоспазм, кожные сыпи, анафилактический шок(крайняя степень). Возникает на антибиотики, сульфаниламиды, анальгин.

ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ И ЦИТОЛИТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ. Обусловлен образованием IgG, IgM и реакцией комплемента. Возникает на сульфаниламиды, барбитураты. Проявления – гранулоцито – тромбоцитопении, гемолитическая анемия.

НАРУШЕНИЕ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА. Образуются иммунные комплексы, которые фиксируются на различные органы. Вызываются артриты, невриты, миокардиты, гепатиты.

ГЗТ. ОТСРОЧЕННАЯ АЛЛЕРГИЧЕСКАЯ РЕАКЦИЯ. Проявления – сывороточная болезнь, кожные дерматиты.

Профилактика – анамнез, пробы in vitro.