Холиномиметики непрямого типа действия

Антиацетилхолинэстеразные лекарственные средства.

Механизм действия складывается из двух основных факторов:

· блокируют ацетилхолинэстеразу, псевдохолинэстеразу

· некоторое прямое действие – физостигмин, армин – для них характерно прямое М – холиномиметическое действие. А для прозерина и галантамина – Н – миметическое.

Действие обратимых антиацетилхолинэстеразных средств.

Фермент ацетилхолинэстераза имеет два активных центра – анионный и эстеразный. Сам ацетилхолин взаимодействует с обоими активными центрами. В ионный центр подходит N⁺ - центр ацетилхолина, а эфирная часть ацетилхолина взаимодействует с эстеразным участком фермента. При таком растягивании молекулы ацетилхолина его эфирная связь разрывается. Холин обратно захватывается в нервное волокно, а сам фермент остается на очень короткое время ацетилированным. Но связь между ацетилхолинэстеразой и ацетилом спонтанно гидролизуется и фермент вновь готов к работе.

Точно также в два этапа взаимодействуют с ацетилхолинэстеразой холиномиметики непрямого типа действия. Также взаимодействуют с обоими активными центрами(эфирной частью – с эстеразным центром, положительной азотной частью – с анионным). Но на разрыв эфирной связи лекарственного вещества уходит много времени – 30 мин – 6 часов.

К этой группе относят:

· прозерин(четвертичное аммониевое соединение, то есть не проходит через гемато – энцефалический барьер)

· физостигмин

· галантамин

физостигмин и галантамин – третичные аммониевые соединения, то есть проходят через гематоэнцефалический барьер.

Эффекты антиацетилхолинэстеразных средств обратимого типа действия.

Имитируют эффект возбуждения парасимпатики.

1.местное действие:

· как вещества непрямого типа действия будут неэффективны на денервированных органах

· их эффект может быть извращен предварительным применением атропина

· на глаз действуют как М – холиномиметики(спазм аккомодации, снижение внутриглазного давления, сужение зрачка)

2.резорбтивное:

· повышение тонуса гладкомышечных органов

· брадикардия

· гипотония(за счет брадикардии). Эффект менее выражен чем при применении прямых, так как М₃ – рецепторы в эндотелии сосудистой стенки – внесинаптические

· повышение нервно – мышечной проводимости

· увеличение проводимости в ганглиях

· возбуждение

· улучшение памяти

Показания к применению.

Строятся в зависимости от продолжительности действия лекарственного средства, токсичности, способности проникать через барьеры, раздражающего действия.

1.лечение глаукомы – физостигмин, прозерин; очень редко используется армин(при злокачественной глаукоме или при прободении роговицы)

2.центральное действие используют для лечения болезни Альцгеймера, при старческих деменциях.

Лечение последствий инсультов, парезов, полиомиелита - физостигмин, галантамин, ривастигмин(за счет их центрального действия).

3.никотиновые эффекты используют при лечении миастении. Чаще всего применяют прозерин. При декураризации – снятии эффектов миорелаксантов антидеполяризующего типа действия(в этом случае прозерин применяют на фоне атропинизации).

4.мускариновые эффекты используют при лечении атонии гладкомышечных органов. Используют прозерин.

Антиацетилхолинэстеразные средства необратимого типа действия.

Лекарственное средство только одно – армин.

Остальные ингибиторы – ФОВ.

Вызывают фосфорилирование ацетилхолинэстеразы. Связь между фосфором и кислородом в эстеразной части фермента – ковалентная, то есть ее разрыв не произойдет(только через несколько суток, но фермент уже постареет).

Резорбтивные эффекты ФОВ.

Отравление обусловлено избыточным накоплением эндогенного ацетилхолина, который в больших дозах блокирует проведение.

Симптомы:

1.центральные

· возбуждение

· судороги(дыхательная мускулатура также вовлекается)

2.мускариновые

· брадикардия

· падение артериального давления(но в начале может наступить тахикардия и некоторое повышение давления, так как ацетилхолин стимулирует Н – рецепторы мозгового слоя надпочечников, ведя к выделению адреналина)

· бронхоспазм, бронхорея(может быть пена изо рта)

· очень резкое сужение зрачка. Отсутствие реакции на изменение светового потока

· саливация

· диарея

· спастические боли в животе

3.никотиновые

Смерть наступает от паралича дыхательного центра(вследствие бронхоспазма, бронхореи, вовлечения в судороги дыхательной мускулатуры, затем ее паралича, перевозбуждения дыхательного центра).

Помощь:

При попадании на кожу – промыть раствором натрия гидрокарбоната 4%.

При ингаляционном попадании – кислородная маска, искусственная вентиляция легких.

При попадании внутрь – промывание желудка, адсорбенты, слабительные.

Специфические антидоты:

1.М – холиноблокаторы(атропин в дозах в десятки раз превышающие терапевтические). Контроль ведут по зрачку: как только зрачок расширяется – введение прекратить. Но требуется повторное применение, так как атропин действует много короче, чем ФОВ.

2.реактиваторы холинэстеразы(лекарственные средства, имеющие оксимную группировку, которая обладает очень высоким аффинитетом к фосфору ФОВ, и поэтому способно не только связывать яд, циркулирующий в крови, но и отрывать фосфор от ацетилхолинэстеразы). Применяют дипироксим, изонитразин(слабее дипироксима, но проникает в ЦНС, там восстанавливая активность фермента). Вводить их нужно как можно быстрее, так как связь фосфора с ацетилхолинэстеразой «стареет», становится невозможно ее разорвать.

Симптоматическая терапия:

1.судороги снимают сибазоном или натрий оксибутиратом

2.искусственная вентиляция легких

3.антибиотики