Иммунологические аспекты трансплантации

Методы современной хирургии обеспечивают возможность пере­садки любых органов. Пересадка органов и тканей занимает все большее место среди методов лечения тяжелых больных. В настоящее время уже на­коплен большой опыт по пересадке почек, печени, сердца, костного моз­га. Первая пересадка (головы от одной другой собаке) была осуществлена еще в начале XX века. Пересаженный орган сохранял жизнеспособ­ность в течение 3-х недель. Однако, несмотря на блестящую технику пе­ресадок в настоящее время, пока что непреодолимым является биологичес­кий барьер в виде трансплантационного иммунитета. В 1944 г. П. Медавар установил, что повторная пересадка трансплантата (кожного лоскута) от одного и того же донора, приводит к его ускоренному отторжению. На этом основании было сделано предположение, что в основе процесса отторжения лежат имиунологические механизмы.

ОСНОВНОЙ ФЕНОМЕН И ЕГО ОТКРЫТИЕ

При пересадке возможно 2 варианта:

Первый вариант: донор и реципиент чужеродны друг другу хотя бы по одному гену.

Второй вариант: (очень редкий или экспериментальный); когда донор и реципиент генетически не различаются - однояйцовые близнецы.

В 1 варианте - развивается отторжение трансплантата. В течение 1-2 дней в лоскуте пересаженной кожи восстанавливается кровоснабжение, но к 6-7 дню появляется отек, геморрагия - на 10-11-й день отторжение - first set.

Вторичный трансплантат от того же донора отторгается быстрее. Феномен second set (ускоренное отторжение). Наиболее выраженной формой этой реакции является форма отторжения по типу белого транс­плантата (white graft) - трансплантат не васкуляризуется, остается тонким и белым, процессы деструкции развиваются сразу после пересадки.

Эти явления свидетельствуют о том, что отторжение вторичного трансплантата проходит по типу предварительной иммунизации организма реципиента в результате первой трансплантации.

sekond ^s.t" - ciC.•яoБйoй фе^оМеь трансплантационного имму­нитета связан с именем английского ученого Медавара (Нобелевская пре­мия).

ТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЙ ИММУНИТЕТ — это реактивность ИКК, направленная против чужеродных антигенов, находящихся на поверхностных мембранах клеток трансплантата, опухоле­вых клеток, а также против нормальных собственных клеток, адсорбиро­вавших вирусные и бактериальные антигены.

Трансплантационйый иммунитет обеспечивает элиминацию из организма чужеродных в генетическом отноше­нии клеточных элементов, а также собственных клеток, синтезирующих чу­жеродные вещества или адсорбировавших чужеродные антигены. При транс­плантации организм реципиента распознает чужеродные структуры на клет­ках и осуществляет против них иммунные реакции, приводящие к отторже­нию трансплатата. Эти структуры на клетках называются антитгенами тка­невой совместимости (гистосовместимости) или трансплантационными анти­генами. Главное соответствие по этим антигенам возможно только у однояйцовых близнецов. Во всех остальных случаях развивается имунологичес-кий конфликт между реципиентом и пересаженным трансплантатом, ведущий к его отторжению. Таким образом наибольшее значение в длительности приживления трансплантата, имеют антигенные различия между донором и реципиентом. Система а/г HLA (трансплантационных антигенов), обеспечи­вает биологическую ииндивидуальность организма, и является очень слож­ной. Основная функция системы HLA - осуществление иммунологического надзора, приводящего к провреждению, гибели и удалению из организма антигенно чужеродных клеток и тканей. Трансплантационные антигены рас-положены на поверхности любых ядросодержащих клеток и строго контро­лируются генами гистосовместимости (находящихся в хромосомах). У чело­века наибольшее их количество содержится в лимфоидной ткани, селезен­ке, коже; меньше - в легких, печени, почках, кишках, серд­це, сосудах; наименьшее - в тканях мозга; не обнаружено антигенов HLA в жировой ткани и на эритроцитах. Прежде чем перейти к обсуждению механизмов отторжения трансплантата, определим виды трансплантатов с по-лций системы HLA:

- АУТОТРАНСПЛАНТАТ- собственная ткань донора, пересаженная ему же (кожа, хрящ, кости)

- АЛЛОТРАНСПЛАНТАТ (гомотрансплантат) - орган или ткань, пересаженные между представителями одного и того же вида, имеющимразный генотип (трансплантация органа от одного человека - другому);

- КСЕНОТРАНСПЛАНТАТ (гетеротрснаплантат) - орган или ткань, пересаженые в пределах двух разных видов (пересадка печек от свиньи - человеку). С медицинской точки зрения ниабольшее значение имеет реакция на аллотрансплантат.

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ОТТОРЖЕНИЯ ТРАНСПЛАНТАТА.

Главная причина - иммунная реакция на чужеродные антигены. Эта реак­ция осуществляется в основном лимфоцитами и может протекать в 2-х фор­мах: РХПТ и РТПХ. РТПХ - более резкое явление, которое требует особых условий и будет рассматриваться ниже. Сразу же после пересадки органа или ткани начинается формирование трансплантацонного иммунитета, при­водящее к отторжению трансплантата. Она может проявляться в нескольких формах: сверхострой, острой и хронической. При естественном (типичном течении) трансплантационного иммунитета развивается острая реакция от­торжения, признаки которой появляются на 3-4 день после пересадки, ги­бель и отторжение трансплантата через 1-4 недели. Сроки и интенсив­ность отторжения трансплантата зависят от степени генетических разли­чий между хозяином и трансплантатом, особенностей анатомо-физиологии пересаженного органа или ткани, содержания в нем антигенов в HLA, уровнем иммунореактивности реципиента. Ведущим механизмом отторжения является реакция сенсибилизации Т-лимфоцитов. В развитии транспланта­ционного иммунитета можно выделить 3 стадии: распознования, иммуниза­ции и эффекторную. Распознование чужеродности трансплантанта осущест­вляется в регионарных лимфоузлах, при контакте Т-лимфоцитов с антиге­нами трансплантата.

Иммунизации(размножение клона ЦТТ-лимф (Т-киллеры), попа­дающих в кровоток и концентрирующихся в сосудах и тканях трансплантата. Разрушение. Медиаторы - продукция лимфоки-нов. Кроме этого цитотоксическое действие оказывают макро­фаги и 1д. Хроническая реакция отторжения развивается если донор и реципиент различаются по слабым локусам HLA(в ус­ловиях применения иммунодепрессантов - хроническое отторже­ние осуществляется в основном антителами. Сверх острое от­торжение - через несколько часов после пересадки (у реципи­ентов, предварительно сенсибилизированных к антигенам

трансплантата (больные с повторной пересадкой многочислен­ными гемотрансфузиями или гемодиализом, много рожавшие жен­щины). Реакция "Трансплантат против хозяина'" (РТПХ)

Если ИКК (Т-клетки) пересадить реципиенту, который не способен их от­торгнуть, они получают возможность реагировать на антигены хозяина. Вместо типичной РХПТ происходит обратная - РТПХ. Клинически у человека РТПХ проявляется лихорадкой, анемией, потерей веса, сыпью, диареей, спленомегалией, гепатитом, желтухой. Тяжесть реакции зависит от "силы" трансплантаци­онных антигенов,, по которым различаются донор и реципиент. У человека РТПХ возможна в следующих случаях (при транслан-тации клеток костного мозга, массивных переливаниях крови в условиях иммунодепрессии реципиента (пострадиационная апла­зия костного мозга, противоопухолевая терапия цитостатика-ми).

РТПХ начинается через 10-30 дней после трансплантации костного мозга.

ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ ОТТОРЖЕНИЯ ТРАНСПЛАНТАТА

1. Подбор совместимой пары донор-реципиент (типирование тканей по Н LA)

а) серологический тест

б) смешанная культура лимфоцитов (СКЛ)

в) типирование цитотоксическими Т-клетками.

2. Подавление трансплантационных реакций:

а) иммуносупрессоры

б) антилимфоцитарная сыворотка (АЛС) в) облучение.

Таким образом преодоление трансплантационного иммунитета в клинике достигается селекцией донора и угнетением иммунной реакции.

Селекция донора - производится подбор донора, наиболее совместимого по антигенному набору с реципиентом. При подборе пар донор-реципиент учитывается следующее:

1. Совместимость по антигенам HLA.

2. Совместимость по антигенам АВО, Rh, и Р (особенно при пересадке костного мозга).

3. Наличия у реципиента предшествующих антител к антигенам донора. Если такие антитела есть то это исключает возможность использования донор i для данного реципиента. Селекция донора (типирование по антигенам HLA включает:

2. ПОДАВЛЕНИЕ ТРАНСПЛАНТАЦИОННОГО ИММУНИТЕТА.

а) Иммуносупрессоры (циклофосфан) азатиоприн - эффективно подавляет Т-клеточные реакции (подав

ляют все реакции иммунитета). циклоспорин А - метаболит грибов триходерма и др.-угнетает трансплантационный Иммунитет, подавляет реакциии ГЗТ, синтез антител, продукцию ИЛ, РТПХ при трансплантации костного мозга, сокращает частоту отторжения трансплантата. Кортикостероиды: подавляют процессы дифференцировки

ков) человеческими лимфоцитами. В результате такой иммунизации получа­ют сыворотки, содержащие агглютинин, лимфоцитотоксиины к лимфоцитам, эритроцитам, лейкоцитам, тромбоцитам и антитела к белкам сыворотки крови..

AJIC оказывает ингибирующее влияние преимущественно на реак'ции клеточного иммунитета: тормозят развитие ГЗТ, замедляет первичное оторжение трансплантата, подавляет синтез антител. Облучение тотальное - тотальное подавление имунитета. В последние годы во всем мире ведутся поиски химических веществ, оказывающих избирательное ингибирующее ее влияние на Т-систему.

Трансплантация в клинике: почки, костный мозг, сердце, печень, легкие, поджелудочная железа при пересадке? РТПХ. Костный мозг, ИДС, лейкозы, апластическая анемия, опасность РТПХ. Преодоление - циклоспорины А, он проникает в антигенчувствитель-ные Т-клетки, блокирует образование и продукцию лимфокинов. Удаление Т-клеток из костного мозга с помощью МКА и Т-лимфоцитов.

ВИДЫ ОТТОРЖЕНИЯ ТРАНСПЛАНТАТА:

1. Сверхострое отторжение — через несколько часов после пересадки (у реципиентов предварительно сенсибилизированных к антигенам трансплантата: больные с повторной пересадкой многочисленными гемотрансфузиямиили гемодиализом, многорожавшие женщины);

2. Острое раннее отторжение - в первые 10 дней после транспланта­ции (опосредуется ГЗТ);

3. Острое отложенное отторжение - после II суток после трансплан­тации (АЗКЦ);

4. Хроническое отторжение - месяцы, годы.

ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ ОТТОРЖЕНИЯ ТРАНСПЛАНТАТА

1. Подбор совместимой пары донор-реципиент (типирование тканей по HLA)

а) серологически тесно смешанная культура лимфоцитов (СКЛ) в) типированке цитотоксическими Т-клетками.

2. Подавление ансплантационных реакций

а) иммуносупрессоры

б) антилимфоцитарная сыворотка (АЛС) в) облучение.