Иммунология переливания крови и ее компонентов

Трансфузионная терапия является сейчас одним из самых распростра­ненных методов лечения различных заболеваний.

Данный вид терапии преследует цель не только восполнить кровопо-терю, но и обеспечить стабилизацию гемодинамики, сохранить белковый и электролитный состав плазмы, уменьшить концентрацию токсических ве­ществ эндо- и экзогенного происхождения, удовлетворить потребность ор­ганизма в пластических и энергетических средствах.

В настоящее время в зависимости от цели целесообразно использова­ние соответствующих компонентов крови.

Проблема гемокомпонентной терапии складывается из 4 основных раз­делов:.

- определение показаний к ее назначени; - получение необходимых фракций крови; - обеспечение максимально длительного срока морфо­логической и

функциональной полноценности трансплантированных клеток в орга­низме реципиента;

- предупреждение аллосаксибилизаций и посттрансфузиокных осложне­ний.

Основные показания к применению гемокомпонентов крови

1) анемические состояния (осрая и хроническая кровопотеря);

2) гемолитические анемии, апластическая и гипоплатическая анемия;

3) аплазия гемопоэза, вследствие применения цитостатиков, облуче­ния:

4) лейкозы;

5) ИДС;

6) ожоговая болезнь.

Иммунные проявления при гемотрансфузии.

Каждая гемотрансфузия связана с введением в организм реципиента широкого спектра аллоантигенных субстанций, котррые присутствуют на эритроцитах, лейкоцитах, тромбоцитах, плазме донорской крови. Они раз­личаются не только по иммунологической активности и специфичности, но и по характеру вызываемых ими клинических эффектов.

Около 2% всех трансфузий сопровождаются посттрансфузионными реак­циями и осложнениями. Из них только 0,03% являются неимунными, осталь­ные осложнения наступают в результате иммунологического конфликта, эти осложнения хорошо изучены и поэтому возможно их предотвращение.

Посттранфузионные реакции делят на 2 группы:

1) неспецифические (они связаны с бактериальным загрязнением инфузионной среды, изменением физико-химических показателей инфузионной среды или с нарушением техники инфузии);

2) специфические - обусловленные иммунными особенностями крови. При несовместимости по каким-то антигенам эти реакции могут быть обусловлены действием элементов крови реципиента на клетки и белки плазмы донора, и наоборот - донорская кровь может оказывать эффект на клеточ­ные и плазменные структуры реципиента (по типу РТПХ).

Для предотвращения посттрансфузионных реакций и при переливании крови и ее компонентов необходимо проведение следующих мероприятий (иммунологический мониторинг \при переливании крови)

1. Исследование антигенного состава форменных элементов крови донора и реципиента: - эритроцитов - лейкоцитов - тромбоцитов.

2. Определение индекса сенсибилизации к эритроцитам, лейкоцитам и тромбоцитам.

3. Определение специфической направленности антител: - антиэритроцитарных - антилейкоцитарных - антитромбоцитарных

4. Выбор наиболее совместимой пары донор-реципиент по эритроцитарным и лейкоцитарным антигенам.

5. Проведение пробы на совместимость между сывороткой реципиента и: -эритроцитами донора (метод Кумбса) - лимфоцитами донора (лимфоцито-токсический тест) - тромбоцитами донора (РСК).

6. Контроль гематологических и иммунологических показателей после гс мотрансфузии: - гемограмма; - иммунограмма.

Различают следующие гемолитические реакции:

а) пря­мая (лизис донорских клеток антителами реципиента);

б) обратная (лизис клеток реципиента перелитыми антителами доно­ра).

Различают по клиническим проявлениям: немед­ленную гемолитическую

посттранс, реакцию, которая протекает интраваскулярно, тяжело, иногда фатально (переливание несовместимой крови);

- отсроченную (через несколько дней после трансфузии) причиной ее является слабая сенсибилизация реципиента, при которой имеется столь низкая концентрация антител, что они предварительно не обновляются и не могут вызвать гемолиз.

Однако, свежеперелитые эритроциты стимулируют образование антител и доводят их уровень до концентрации, при которой они могут разрушать ранее инфузированные эритроциты. Гемолиз возникает в первую или вторую неделю после гемотрансфузии (<НЬ, >билирубина - желтуха).

Клиническая картина при несовместимости по АВО антигенам:

Как правило в момент инфузии, или вскоре после ее завершения (беспокойство, возбуждение, одышка, затрудненное дыхание, <АД, цианоз, боли в мышцах, пояснице, головная боль, рвота, сердечно-сосудистая не­достаточность).

Больных выводят из шока, но затем может наступить вторая волна (желтуха, нарушение функции почек).

Иммунные проявления при трансфузии лейкоцитов. При несовместимос­ти по лейкоцит, антигенам взникакают тяжелые ос­ложнения: озноб, цианоз, одышка, <АД, сильная головная боль, боль за грудиной, в костях, животе.

При переливании несовместимость по Rh. Симптомы проявляются через 1-2 часа, затем период мнимого благополучия, а затем - желтуха, гемо-лиз, анурия.

Иммунные нарушения при трансфузии тромбоцитов. Показанием являет­ся трромбоцитопения. Развивается в результате несовместимости пост-трансфузионная пурпура, протекает тяжело, (лечение: плазмаферез для удаления комплексов антиген-антитело).

Иммунные нарушения при переливании плазмы. Антигены сывороточных белков обладают высокой иммунной активностью, поэтому при переливании плазмы реакции развиваются часто.

Посттрансфузионные реакции на плазменные белки обычно обусловлены антилипидопротеидными или антииммуногло<?улиновыми антителами.

Наблюдаются реакции анафилактоирного т:<па.

Особенности иммунных взаимоотношений донора и реципиента. - имму' нологическая чувствительность реципиента зависит от возрас­та (после 50 лет сепсис ниже, чем до 50 лет); - у мужчин риск развития

септич. и лейкоцит, антигенам ниже, чем у женщин; - лица с группой крови А(II) чаще вырабатывают анти-Д-антитела,

чем лица с группой 0(1); - носители антигена HLA-B8 чаще встречаются в

группе лиц с высо­кой иммунной реактивностью; - вид патологии значительно влияет на им­мунную реактивность боль­ного. Например, чувствительные к аллосенсибилизации больные с болезнью Верльгофа, язвенной болезнью желудка, гемоглобинопатиями, острым миелолейкозом.

Иммунология репродукции.

Оплодотворание представляет специфиеское взаимное распознавание поверхностных детерминант на яйцеклетке и сперматозоиде.

Семеннико содержан 2 главных продукта - сперматозоиды, которые несут отцовские гены для эмбриона и андрогены, необходимые для муску-линизации.

Сперматозоиды были открыты левенгуком в 1677г. Сперматозоид сос­тоит из головки, шейки. Ядро окружено акросомой, содержащей ферменты, обеспечивающие пенетрацию оболочки яйцеклетки.

акросома ядро шейка митохондриальные фибриллы

На всех этапах сперматогенеза в ЦПМ сперматозоидов происходит смена ферментов и белков, что отражается на изменении антттигенных свойств сперматозоидов. Ферткльность сперматозоидов - способность оп­лодотворять яйцеклетку. У человека - 48 часов.

Антигены сперматозоидов (СП).

СП содержат только им присущие антигены - аутоантигены; антигены, общие с другими клетками (аллоантигены) - СП имеют общие антигены с щитовидной железой, селезенкой, печенью, легкими, почкой, мозгом. Ан­тигены, одинаковые у представителей разных видов (ксеноантигены).

Аутоантигены - модель для изучения ЭАО (эксперим. алл.орхит) -это аутоиммунный органоспецифический синдром, вызваемый у животных введением аутологичных тестируемых тканей. Через 2-8 недель выработка антител и повреждение сперматозоидов. Ландштейнер и Zevin (1926) пока­зали наличие на сперматозоидах АВО, HLA-антигены (трансплантационные антигены), дифференцировочные антигены T/t-антиген, которых имеет важ­ное значение на ранних стадиях эмбрионального развития.

Аллоантигены сперматозоидов человека.

1. групп крови - АВО

2. тканевой совместимости - 1кл. HLA- А, В, С МНС в2 микроглобулины

11кл HLA-DR

3. дифференцировочные - T/t антигены T/t- антигены

4. рецепторы Fc к lgG.

Антигены семенной плазмы. АВО, HLA и дифференцировочные антигены

Оболочный SCA (Spermatozoa Coatiug Antigen) - защищает спермато­зоиды во время миграции их в женском репродуктивном тракте; кроме SCA в семенной плазме вырабатываются и другие антигены, которые обсорбиру-ются на поверхности сперматозоидов. Антитела к сперматозоидам.

В организме существует строгая изоляция сперматозоидов от иммун­ной системы - гематотестикулярный барьер.

Антитела (сперматоагглютинины,

иммобилизины, цитоксины типа lgM и lgG)

в титре 1^32 и выше могут быть причиной мужской стерильности. - наряду с гуморальным ответом аллоантигены сперматозоидов инду­цируют клеточные реакции повышенной чувствительности, - сперма обладает иммуносупрессивным действием.

Яйцеклетка (ЯК).

Яйцеклетка развивается из ооцита. Оогенез начинается еще до нас­тупления полового созревания и прекращается с менопаузой. Процесс созревания ЯК в овариальном фолликуле находится под строгим контролем го-надотропных гормонов (фолликулостимулирующего-ФСГ и лютеинизирующе-го-ЛГ). Он протекает с активным участием стероидных гормонов (эстроге-нов, андрогенов, прогестерона), волнообразно продуцируемых в ходе ова-риального цикла. Снаружи яйцеклетка покрыта непроницаемой для макромо­лекул и лимфоцитов блестящей оболочкой. ВидоЬпецифические рецепторы ЯК взаимодействуют с аллогенными сперматозоидами. Антигены фолликулярной жидкости аналогичны антигенам плазмы крови

Антигены яйцеклетки: МНС Ткласса, антитела T/t (дифференцировоч-ные), специфичные антигены прозрачной зоны. Яичники тесно связааны с другими эндокринными органами, поэтому они вовлекаются в процесс (ау-тоиммунный) при поражении щитовидной железы или поджелудочной железы. Внешняя прозрачная зона (ПЗ) - оболочка ЯК выполняет ряд важных биологических функций:

1) защита фолликулярных ооцитов;

2) связывание сперматозоидов в начальной стадии фертилизации; 3) предупреждение полиспермии;

4) осмотическая регуляция яйцеклетки и развивающегося эмбриона;

5) ограничение и защита ЯК и эмибриона в яйцеводе и матке;

6) участие в начальных стадиях имплантации.

Местный иммунитет репродуктивного тракта.

В слизистых и подслизистых слоях женского репродуктивного тракта содержится много иммунорегуляторных лимфоцитов, особенно их много в шейке матки и эндометрии. Продуцируются антитела в т.ч. SlgA.

В семенной плазме может присутствовать незначительная конуентра-ция lgG и 1дА (но не lgM), которые проникают из крови, если концентра­ция противосперматозоидных антител в ней достаточно высока.

В секретах женского репродуктивного тракта присутствуют факторы песпецифичного иммунитета (лизоцим, пропердин), а также lg всех клас­сов.

У бесплодных женщин особенно часто обнаруживаются местные антите­ла против сперматозоидов. Иммунологический статус матки.

Еще в 1948г. Medavar описал, что аллогенные и даже ксеногенные клетки длительно выживают при пересадке в переднюю камеру глаза, мозг, где они ограждены от действия иммунных лимфоцитов. Такие зоны получили название иммунологически привилегированных.

В настоящее время установлено, что не матка способствует сохране­нию зародыша, а комплекс гормональной супрессии и плодно-материнских защитных приспособлений: трофобласта, плаценты, иммунорегуляторных лимфоцитов.

Иммунобиолоигя оплодотворения.

После оплодотворения яйцеклетки транспорт зиготы к матке происхо­дит в иммуносупрессорной среде. Большое значение в обеспечении иммуно-супрессии имеет фактор ранней беременности (ФРБ). он появляется сразу после оплодотворения яйцеклетки. ФРБ существует в 2-х формах (субъеди­ницах) - ФРБ - продуцируется в яйцеводах и фиксируется на лимфоцитах, ФРБ - синтезируется желтым телом. Оба фактора тормозят распознавание лимфоцитами оплодотворенной яйцеклетки. ФРБ является самым ранним фак­тором наступившей беременности и ранним иммуносупрессорным агентом, предотвращающим отторжение бластоцисты.

При имплантации бластоцисты в матку происходит в непосредственой близости к эмбриону пролиферацр^я и развитие специализированной ткани. Видоизмененная слизистая оболочка матки, со всех сторон окружающая внедрившееся яйцо, в дальнейшем првращается в материнскую часть пла­центы (децидуальную оболочку), которая также оказывает на лимфоциты иммуносупрессорный эффект.

Вилочковая железа при беременности временно инволирует, т.о. бе­ременность сопровождается временной инволюцией тимуса, масса его уменьшается особенно к моменту родов. При беременности снижается не только количество тимоцитов, но и их функциональная активность. Причи­ной иинволюции тимуса считают стероидные гормоны яичников, трофобласта, а также ФРБ?

Иммуноьиолоигя плаценты. Плацента- важнейший орган беременности, обеспечивающий обмен веществ между матерью и плодом, а также защиту ' плода от инфекционных агентов и от иммунной системы матери, гормональ­ную подготовку матери к родам и последующей лактации. Гормоны плацен­ты, ее растворимые и фиксированные иммун"супрессорнь:е факторы, почти полная механическая непроницаемость плаценты для лимфоцитов и мате­ринских антител делают ее уникальным иммунорегуляторным барьером.

Сформировавшаяся плацента состоит из плодной (представлена амни­оном, хорионом) и материнской части (децидуальная ткань). Во 2-й поло­вине беременности в плценте формируется фибриноидное вещество, в обра­зовании которого участвуют клетки децидуальной оболочки и трофобласта (они образуют гликопротеин), а также плазма крови матери (мукополиса-харидный компонент). Фибриноидный слой содержит сульфатированные про-теогликаны, которые создают отрицательный заряд и поэтому отталкивают материнские лимфоциты, которые тоже несут отрицательный заряд. Т.о. килл.лф., если даже они образуются в организме матери, будут электрос­татическими силами удерживаться от соприкосновения с поверхностью тро­фобласта. Основными антигенами трофобласта являются ТА1 и ТА2 (трофоб-ластический антиген, которые предохраняют эмбрион от цитотоксических реакций иммунитета матери. ТА1 подавляет распознавание лф. матери, МНС-антиген оттца. ТА2 спсобствует образованию сывор. блокир.

Специфические антигены плаценты

Трофобласты 1-гликопротеин открыт Татариновым в 1970г. и 2-мик-роглобулин (иммуномодул. действие не изучено). ТБГ - обладает выраженным иммунсупрессорным действием. Плацента продуцирует многочисленные гормоны - прогестерон, релак­син, инсулин, вазопрессин, соматотропин, хорионический гонадотропин (ХГТ). ХГТ обладает выраженным иммуносупрессорным действием, вероятно он активирует Т-супрессоры.

На клетках плаценты имеются рецепторы к Fc lgG. Рольих заключает­ся в переносе lgG от матери к плоду; с другой стороны они защищают плод от иммунных комплексов, образующихся в кровотоке матери или на самой плаценте, "^-'г" "• '^"'""^.;^^ "„/•'": -•-—•"_• - ^

Супрессорный иммунитет при беременности.

Обнаружены 2 популяции клеток-супрессоров: неспецифические, дейс­твующие против МНС-антигенов плода отцовского происхождения. Супрес-сорные лф. и ткани плаценты выделяют супрессорные факторы. В крови бе­ременных женщин обнаружено увеличени^ концентрации Т-супрессров.

Важным механизмом, предотвращающим оттржение плода, является местная иммуносупрессия: децидуальная реакция, фактор ранней беремен­ности. На протяжении беременности у женщин обнаруживаются антитела (HLA-а/т) к МНС-антигенам отца, однако вредного влияния на плод они не оказывают, т.к. эти антитела фиксируются на плаценте, которая является иммунологическим фильтром.

- физиолоигчески протекающая беременность характеризуется клето­чной сенсибилизацией, вследствие распознавания матерью антигенов плода

- распознавание иммунной системой матери антигенов плода сопро­вождается при беременности одновременно усилением реакций супрессрного иммунитета. Оба эти типа реакции - клеточная сенсибилизация и ее сыво-, роточная блокада прослеживаются на протяжении всей беременности до ро­дов. Период лактации.

Грудные железы в период лактации служат местом синтеза 1д, преи­мущественно 1дА. lgG транспортируется в железы из кровотока. SIgA ока­зывает бактериостатический эффект.

В молоке содержатся также лимфоциты различных субпопуляций и мф, медиаторы клеточного иммунитета - лимфокины и монокины.

Патология беременности.

Беременность, осложненная невынашиванием. '

Критерии, которые позволяют предположить иммунологические причины невынашивания беремености: - наличие не < 3-х самопроизвольных выкидышей в анамнезе беремен

ности установленной этологии. отсутствие детей в данном браке,

- совпадение (гомозиготность) супругов не менее чем по двум HLA-антигенам,

- ослаблаенный иммунный ответ лимфоцитов беременной на аллоанти-гены мужа и плода, снижение блокирующей активности сыворотки беремен­ной по отношению к аутологичным лимфоцитам в реакциях клеточного имму­нитета, отсутствие в крови антител к HLA-антигенам плода отцовского происхождения;

- ослабленная пролиферативная реакция в СКЛ отвечающих лф беремн-ной на стимулирующие лф мужа по сравнению с СКЛ между лф беременной и интактного донора,

- наличие аутоиммунных реакций, направленных против антигенов ПЗ яйцеклетки, а также - противосперматозоидных антител (сперматозоиды и ранний эмбрион человека имеют некоторые общие антигены - T/t лопуса и

ДР- Ь

- цитотоксические и агглютинирующие антитела к сперматозоидам мо­гут быть частично направлены против антигенов плода и обусловить привычное невынашивание беременности.

Т.о. важное значение у женщины со спонтанными выкидышами имеет высокая частота совместимости по HLA D и RR антигенам.

У женщин с невынашиванием беременности отмечено снижение -антител к HLA-антигенам мужа; снижение содержания в сыворотке крови СЗи С4, снижение супрессрной активности, сыворотки крови,< содержание лф суп-рес., усиление активности иммун. мф.

лечение:

1) трансплантация кожного лоскута от мужа предотвращала в боль­шинстве случаев выкидыш.

Механизма: трансплантат мужа у беременных женщин выполняет роль-дополнительного антигенного стимула, который усиливает распознавание отцовских антигенов и способствует сохранению беременности.

2) предварительная внутрикожная иммунизация взвесью лимфоцитов мужа (у 2/3 женщин - положительные результаты),

3) внутривенное введение лейкоцитов крови третьего партнера (Таи-lor, 1981) эффект связывают со стимуляцией на супрессорную систему анти

генов трофобласта (ТА).

Болезни, осложненные поздним токсикозом. Токсикозы беременности имеют в некоторых случаях иммунологическуб

природу.

При преэклампсии отмечена гомозиготность по МКС-антигенам. совместимость по HLAOD лопусу. - пониженный ответ лимфоцитов матери на аллогенные клетки в СКЛ,

слабая продукция анти HLA-антител, комплемента, лимфокинов.

- выраженная сенсибилизация к антигенам плаценты. Хорошие результаты лечения получены в/к введением лимфоцитов от

мужа.

пуповина амнион амниальная полость

ворсинки хориона зародыш

децидуальная оболочка хорион

Трофобласт - наружняя оболочка яйца, после деления расплавляет слизистую и внедряется в слизитсую матки.

Противоопухолевый иммунитет.

У человека ежедневно может возникать 10"6 мутантных клеток, часть из которых явялется потенциально злокачественными и из них могут развиться опухоли. При такой постоянной угрозе появления и размножения в организме генетически чужеродных клеток высшие организмы могут вижи-вать только с помощью подавления мутантных клеток.

В настоящее время доказано, что иммунная система имеет решающее значение в борьбе со злокачественными опухолями.

Так, установлено, что у больных с врожденными иммунодефицитами раковые опухоли возникают в 1 000 раз чаще по сравнению со здоровыми людьми.

Характерными особенностями злокачественных опухолей являются не­регулируемое размножение клеток, пониженная в цитологическом и анти­генном отношении дифференциация, способность инвазировать в окружающие ткани, вызывать их деструкцию и дессиминировать.

1993г. Р.Вирхов высказал предполпожение, что причиной возникнове­ния рака является явялтся изменения клеток некоторыми химическими ве­ществами (канцерогенами).

П.Эрлих полагал, что появляющиеся в неонатальном и эмбриональном периоде клетки опухолей подавляются иммунной системой.

XX век 60-е годы Ф. Вернет создал учение об иммунологическом над-, зоре, как основной функции иммунной системы. Это учение осоновано на постулате об эволюционном формировании иммунитета для сохранения анти­генного юмеостаза путем элиминации чужеродных в генетическом отноше­нии клеток из организма.

Фенотипичесхи чужеродность собственных тканей проявляется измене­нием антигенного состава. Иммунная система распознает чужеродные структуры и элиминирует их, способна разрушать бластомные зародышевые опухоли и предотвращать их возникновение.

Причиной возникновения злокачественных опухолей являются сомати­ческие мутации, возникающие под влиянием экзогенных или эндогенных факторов (канцерогенов).

Доказательством существования противоопухолевого иммунитета явля­ется:

1. Реакции клеточного (Тэфф) и спец. антитела к антигенам опухо­лей;

2. Подавление иммунологической реактивности (радиация, цитостати-ки) увеличивает частоту возникновения опухолей;

3. Заболеваемость раком увеличивается с возрастом, т.е. парал­лельно с угасанием иммунологической реактивности;

4. У новорожденных животных в эксперименте с незрелой иммунной системой экспериментальные опухоли индуцируются легче, чем у взрослых;

5. Лимфатические узлы, дренирующие области роста неметастазирую-щих опухолей подвергаются гиперплазии, аналогично узлам, отвечающим на антигенное раздражение;

6. Длительное угнетение иммунитета иммунодепрессантами у реципи­ентов почек, сердца повышает частоту возникновения злокачественных опухолей.

Злокачественные опухоли часто возникают в раннем детском возрас­те, когда иммунная система еще не сформировалась, и в пожилом - когда она уже ослабла.

Необходимым условием или спсобствующим фактором возникновения злокачественных опухолей является иммунодепрессия, вызванная канцеро­генами. Опухолевые антигены.

В 1950-бОгг. было доказано, что опухолевые клетки явяляются чуже­родными в антигенном отношении 'а против них возникают иммунологические реакции.

Трудности доказательства опухолевых антигенов, их выявления были связаны с их особенностями, а именно малой антигенностью опухолей и малого отличия их от антигенов нормальных тканей, в которых возникла опухоль.

В опухолевых тканях содержатся свойственные данной ткани антигены и гетерогенные антигены, обнаруживаемые в других нормальных тканях, напрмер, почечные антигены в опухолях печени. В опухолевых клетках обнаружено 4 группы антигенов. Группы опухолевых антигенов:

1) Вирусоспецифические антигены;

2) Антигены, возникшие в результате взаимодействия химических кан,

церогенов с компонентами клетки;

3) РакоЕоэмбряокйльные:?.нтигены;

4) Гетероорганные антигены (атигены, которые в норме не обнаружи­ваются в данной ткани).

Вирусоспецифические антигены. Роль вирусов в этиологии рака была доказана еще в начале XX века.

1908г. - У.Элерман, О.Банг вызывали лейкемию у здоровых путем введения им фильтрата крови от больных лейкемией кур.

1933г. - Р.Шоуп доказал вирусную природу некоторых опухолей мле­копитающих.

В настоящее время известно > 200 ДНК и РНК - содержащих ви­русов, спсобных вызвать малигнизацию у животных. У человека онкогенные вирусы (доказано?) вызывают злокачественные трансформации нормальных клеток. Вирус Эпштейна-бар - возбудитель лимфомы Беркита у человека; ВПТ - карцинома шейки матки; ВГВ - гепатокарцинома.

Вирусная теория рака: раковая трансформация клетки возникает вследствие экспрессии ракового гена - онкогена в клетке хозяина.

В геноме онкогенных вирусов обнаружен специфический ген- онкоген, являющийся индуктором и стимулятором злокачественной трансформации клетки.

Интеграция онкогена в геном клетки хозяина явялется предпосылкой злкачественной трансформации клеток. В настоящее время уже известно более 10 онкогенов. Антигены опухолей, индуцированных химическими канцерогенами. Химические канцерогены: бенэпирен, нитраты и др. Отличительной особенностью антигенов опухолей, индуцированных химическими канцероге­нами, явялется их низкая иммуногенность для организма опухоленосителя. Некоторые вещества сами не вызывают канцерогенного эффект, но этот эф­фект вывызвают образующиеся в организме их производные. Например, нит­раты не индукторы канцерогенеза, но в клетках они превращаются в нит-

риты, затем в нитрозамины, которые являются сильными канцерогенами.

Низкая чужеродность антигенов опухолей человека, вызванных хими­ческими канцерогенами обусловлена тем, что они состоят из гликолипид-ного гаптена, присоединенного к неизмененному белку хозяина. Такой бе­лок не способен активировать Т-хелперы и включить В-клетки в антитело-генез.

Раковоэмбриональные антигены (РЭА). К РЭА относят соединения, вы­являемые в органах и тканях в период внутриутробного развития, а так-жев опухолях взрослых людей. В норме эти антитела отсутствуют, у боль­ных они служат в качестве опухолевых антигенов. В период внутриутроб­ного развития они являются дифференцировочными и необходимы для диффе-ренцировки органов и тканей.

РЭА вырыбатываются в опухолевых клетках вследствие реэкспрессии молчащих геннов, вызванных раковой трансформацией. РЭА - -фотопротени, 1-й белок, появляющийся во внутриутробном развитии, вырыбатывается в желточном мешке гепатоцитами. У больных раком печени первичным резко повышен (маркер перв. печени).

2-Ферроглобулин печени. Обнаруживается в печени плода, а также в других органах вплоть до конца II постнатального месяца. Уровень 2 ФГП > у больных с гепатомой, нейро- и нефробластами, тератомой, лейкозами.

Хорнонический гонадотропин человека (ХГ).

- этот гипофизарный гормон вырабатывается в плаценте на ранних сроках беременности. Уровень ХГ резко > при трофобластических опухо­лях, особенно хориокарциноме (диагностический тест).

Гетерогенные антигены - это антигены, обнаруживаемые в других нормальных тканях, например, почечные антигены в опухолях печени.

В процессе малигнизации происходит изменение антигенных свойств тканей.

Типы изменения антигенных свойств тканей при малигнизации - "ан­тигенная альтерация". 1. Антигенное упрощение - утрата изоантигенов и снижение син

теза других антигенов.

Опухоли могут утрачивать антигены, характерные для нормальной ткани. Например, утрата специфичных для щитовидной железы микросомаль-ных антигенов при сг. щитовидной железы. Т.о., антигенная структура опухолевой ткани упрощается за счет утраты органоспецифических антиге­нов. Предполагается, что опухолевая ткань может утрачивать антигены HLA, что благоприятствует развитию опухоли. Недостаток в опухолевых клетках антигенов МНС 1кл коррелируется злокачественностью. Клетки, не содержащие антиген МНС 1кл способны "ускользать" от цитотоксического действия Т-лимфоцитов.

2. Антигенная дивергенция - приобретение данной опухолевой тканью некоторых антигенов, которые свойственны другим тканям. Так, в опухоли печени гепатоме выявляется антиген, в норме характерный для почки, а в опухоли почки (аденокарциноме) - антигены, типичные для печени и лег­ких. Появление таких антигенов в опухолевой ткани связывают с наруше­нием процессов дифференцировки. Гетероорганные антигены в опухолях не

являются чужеродными для орагнизма и поэтому не могут индуцировать противоопухолевый иммунитет. 3. Реверсия антигенов - появление антигенов, существовавших в дан

ной ткани в эмбриональном периоде. Неэффективность противоопухолевого иммунитета объясняют естественной толерантностью к эмбриональнеым ан­тигенам или их блокирующим действием.

Карциномоэмбриональные антигены - это нормальные структуры орга­низма эмбриона, репрессирующиеся в процессе дифференцировки какого-ли­бо органа, ткани, но дерепрессировавшиеся в процессе малигинизации. Т.о. изменения поверхности опухолевых клеток характеризуется

- потерей органоспецифических антигенов;

- уменьшением экспрессии (вплоть до полного отсуствия) антигенов МНС 1кл;

- наличием гетерогенных антигенов;

- РЭА (естественная толерантность? блокирующее действие?);

- сиаломуциновое покрытие антигенов опухоли (гликокаликс); макси-ровка антигенов опухолей инертными веществами; - низкая концентрация поверхностных рецепторов и антигенов. Все это делает опухоль малочужеродной и малоиммуногенной и приво­дит к тому, что опухолевые клетки вызывают слабую иммунную реакилю и становятся менее чувствительными к ЦТЛ.

Рост и развитие опухоли обусловлено рядом причин и прежде всего состоянием механизмов противоопухолевой защиты (противоопухолевым им­мунитетом).

Механизмы противоопухолевой защиты:

- специфическая противоопухолевая защита (тимусзависимая: ЦТЛ-эфф., антитела; тимуснезависимая - ЕК, АЗКЦ (КК), мф). Мф фагоци-тируют опухолевые клетки, оказывают также на них цитотоксичекое дейс­твие.

Система иммунной защиты при опухолях (противоопухолевый иммуни­тет). Если опухолевая клетка, обладая чужеродностью способна вызвать иммунный ответ, то тогда почему опухоль продолжает расти? Несостоятельность иммунитета и причины роста опухоли. 1. Иммуноусиление - противоопухолевые антитела могут оказывать не только блокирующее (ингибирующее) действие на опухоль, но и усиливить их рост. Блокирующие антитела - 1дМ и lgG.

2. Иммуностимуляции (гипотеза) - слабая иммуногенность опухоли -слабый иммунный ответ (низкое соотношение лф и а/тел и опухолевых кле­ток в начальной стадии иммунного ответа) Позже - рост опухоли опреде­ляет развитие иммунного ответа.

Главная роль в защите опухолевых клеток от уничтожающего действия лимфоцитов принадлежит lgG2, которые обладают большим аффинитетом к опухолевым антигенам.

3. Маскирование опухолевых антигенов на поверхности клеток инерт­ными веществами типа мукополисахаридов.

4. Иммунологическая толерантность (иммунный паралич) приобретен­ная - при опухолях, вызванных онкорнавирусами. Эти вирусы передаются вертикальным путем от матери - плоду, что спсобствует толерантности к

их антигенам.

5. Иммуноселекция. Рак образуется из клона клеток, которые несут опухолевые антигены, в результате воспроизводства клеток (несколько поколений) может наступить мутация и на некоторых клетках образуется очень большое количество антигенов - стимул, образование антител - эти клетки гибнут; выживают клетки ''с более слабыми антигенами. В результа­те может образоваться колония клеток со слабыми антигенами - рост опу­холи. Это явление способно даже привести к приобретенной толерантности

6. Иммуносупрессия

а) возникновение и активация Т-лф супр. (которое создаеьтся только в лимфоидных органах опухоленосителей, но не в тканях крови);

б) иммунодепрессивные факторы, продуцируемые опухолью, блоки-рующие активность NK, Т-лф и мф.

в) иммуносупрессия, вызываемая цитостатической терапией. Иммуносупрессия обусловлена клеточными механизмами (Т-супрессора-ми, макрофагами, ПЯЛ и др.); гуморальные иммуносупрессоры.

Диагностика

У больных с генер. раковым процессом снижается функциональная ак­тивность Т-лифоцитов (РБТЛ на ФГА), уменьшается количество Т-лимфоци-тов до 8-12%, ” Т-супрессоров; наблюдается атрофия тимуса. Увеличи­вается концентрация ФНО и ИЛ-1, резко снижается ИЛ-2.

МКА к опухолевым антигенам. Лечение (общие принципы)

-радикальная хирургическая операция,

-химиотерапия и (или) облучение,

-иммунотерапия рака.

Подходы к иммунотерапии. Сначала необходимо уменьшить размеры опухоли (хирургическая операция, облучение, химиотерапия),

- стимуляция неспецифических эффекторных механизмов (вакцина БЦЖ)

- ФНО, ИЛ-2, -ИНФ, КСФ

(-ИНФ, -ИНФ, -ИНФ - активация NK повышает экспрессию молекул МНС 1кл., противовирусный эффект),

- введение лимфокин-активированных киллеров (ЛАК) и рекомб. ИЛ-2 (проводят лейкоферез, клетки культивируют с ИЛ-2, что стимулирует развитие ЛАК. Введение ЛАК совместно с ИЛ-2. Эффект был достигнут при ране почки, прямой кишки, некоторых меланомах.

Иммунный статус человкка и методы его оценки.

Оценка функционального состояния иммунной системы необходима для:

1. определения состояния здоровья населения; ^

2. для диагностики иммунопатологии;

3. для контроля эффективности иммунотерапии;

4. для оценки действия ни иммунную систему различных повреждающих факторов. Для объективной оценки состояния здоровья человека введено поня-

Понятие об иммунном статусе.

Иммунный статус - фенотипическая категория, отражающая определенное " состояние системы иммунитета, которое формируется в конкретных условиях окружающей среды в процессе он­тогенеза.

Иммунологическая норма - показатели иммунного статуса здорового орга­низма данного возраста.

При различных заболеваниях показатели иммунного статуса будут •ме­няться, каждый вид патологии имеет свои особенности. Чтобы унифициро­вать их введены критерии оценки иммунного статуса.

Оценка иммунного статуса - процесс получения комплекса количе-с^венных и функциональных показателей, о^ра^^щих состояние различных звеньев системы им­мунитета.

НОРМА ИММУНОГРАММЫ ПО КУРСКОЙ ОБЛАСТИ НА 1997 ГОД

Тобщ 40-52% Тх 29-35% Тс 11-17% В 10-20% lg A 0,61-1,82 Г/Л lg M 0,7-1,4 Г/Л lg G 7,2-16,3 Г/Л ЦИК (циркулирующие иммунные комплексы) %Т (90-95) фагоцитоз " 45,7-79,1% ф.ч. (фагоцитарное число) ' через 30 мин 4,5-10% ИЗФ (индекс завершенности фагоцитоза) 1 (через 120 мин) НСТ-тест:

спонтанная 3-10% стимулированная 70-90% ЛКБ (лизосомальные катионные белки) 70-95% лизоцим 7-14 мкмоль/мл комплемент СН 50 (50-80 гем. ед.)

ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ

Иммунодефицит (или иммунологическая недостаточность) - врожденное или приобретенное состояние, характеризующееся неспособностью иммунной системы реализовать какие-либо звенья иммунного ответа.

ИД-заболевания - болезни, обусловленные врожденными или приобре­тенными расстройствами иммунной системы. Могут быть первичные и вто­ричные ИД.

Первичные ИД - при которых нарушение иммунологических механизмов связаны с генетическими дефектами (пороки иммунной системы).

Вторичные ИД развиваются в процессе жизни в результате действия различных факторов внешней среды.

Все иммунодефициты характеризуются следующими клиническими осо­бенностями:

1. симптомы септицемии, септикопиемии с гнойными поражениями ко­жи, могут быть менингиты, артриты, остеомиелиты и т.п.

2. синдромы рецидивирующих отитов, бронхитов, пневмоний, инфекций (в основном мочевыводящих путе^)

3. желудочо-кишечный синдром с хроническим дисбактериозом, энте­ритом, колитом; нарушения всасывания в кишечнике - маль-абсорбция.

4. кожно-висцеральный генерализованный кандидоз.

Характеристика первичных ИД. В зависимости от уровня поражения и локализации:

1. преимущественно гуморальные;

2. преимущественно клеточные;

3. комбинированные;

4. наследственно обусловленные дефекты неспецифиче^ких факторов защиты (фагоцитоз, комплемент и т.д.)

В основу классификации первичных иммунодефицитоз положена локали- ' заци генетического блока развития иммунной системы - 1984 Петров и со-авт.

Блок 1. Отсутствуют стволовые клетки, не образуются Т и В лц Блок 2. Полное выключение клеточного иммунитета. Часто возникают вирусные инфекции (фатальные), риск развития опухолей в 1000 раз выше, не отторгает чужой трансплантат.

Блок 3. Выключение гуморального иммунитета. Выражена склонность к - бактериальным инфекциям.

Блок 4. Снижено число плазмоцитов, синтезирующих lg G. Блок 5. Снижено число плазмоцитов, синтезирующих 1д А - инфекции местного иммунитета.

Блок 6. Затронуты процессы созревания и выхода Т-лимфоцитов в пе­риферическую кровь -на уровне тимуса. Это сочетанная патология.

Частота