Врожденная устойчивость к инфекции при контакте

Генетически детерминированная защита человека от инфекционного заболевания является зеркальным отражением генетически детерминированной предрасположенности к опасным для жизни болезням. Термин «защитный» применяется к данному локусу, когда аллель, связанный с более низким риском заболевания, является наименее частым альтернативным аллелем. Гораздо меньше генетических исследований инфекционных заболеваний было сосредоточено на защитных аллелях, чем на восприимчивости к инфекции, моногенной или полигенной. В начале 1950-х годов Энтони Эллисон показал, что серповидно-клеточный признак HbS сохраняется с высокой частотой в африканских регионах, где малярия является эндемичной, благодаря гетерозиготному преимуществу 1 аллеля для обеспечения защиты от тяжелых инфекций Plasmodium falciparum 35. Другие примеры защиты от неблагоприятных исходов инфекции включают возникновение специфических аллелей HLA класса I у длительно не прогрессирующих ВИЧ-1-инфицированных лиц 36 и роль гаплотипа интерферона типа III (IFNL3 - IFNL4) в выведении вируса после инфицирования вирус гепатита С (HCV) 37, 38. Эти аллели обеспечивают защиту от тяжелых заболеваний у инфицированных людей, но не против заражения самой инфекцией.

Генетический детерминизм устойчивости к инфекции изучен еще меньше, чем детерминизм защиты от неблагоприятных исходов инфекции, и исследования всегда проводились с моногенной точки зрения. На сегодняшний день идентифицированы только три механизма менделевской устойчивости к инфекции. В 1970 году Луи Миллер обнаружил, что отсутствие антигена Даффи на эритроциты предотвратить эти клетки от инфицирования Plasmodium трехдневной 39, 40. Молекулярно-генетическая основа этого признака аутосомно-рецессивной устойчивости не была определена до 1990-х годов. Причинный вариант влияет на сайт связывания GATA-1 в промоторе DARC, избирательно предотвращая транскрипцию гена в эритроидных клетках 41. Примерно в то же время было обнаружено, что аутосомно-рецессивный дефицит CCR5 обеспечивает устойчивость к инфекции ВИЧ-1 (ссылки 42, 43, 44). Наиболее распространенная мутация потери функции в CCR5 - делеция из 32 пар оснований с частотой минорных аллелей 10% в европейской популяции. Наконец, аутосомно-рецессивный дефицит FUT2 обеспечивает устойчивость к желудочно-кишечным инфекциям с норовирусами 45. Что касается DARC и связывающего белка Даффи P. vivax, а также CCR5 и гетеродимера gp120 – gp41 ВИЧ-1, то FUT2экспрессия необходима для связывания капсида VPg норовируса. Вероятно, не случайно, что эти примеры менделевской устойчивости к инфекции представляют собой полную недостаточность рецепторов или корецепторов, используемых патогеном как средство проникновения в клетки. Генетические механизмы защиты от тяжелых инфекционных исходов и те, что лежат в основе устойчивости к самой инфекции, подлежат положительному отбору, так как они обеспечивают преимущество выживания 46.