Кандидаты в гены устойчивости к SARS-CoV-2

Доля людей, естественно устойчивых к инфекции SARS-CoV-2, неизвестна, но ряд генов-кандидатов, потенциально участвующих в врожденной устойчивости человека к инфекции SARS-CoV-2, выявлен по нескольким линиям доказательств. Один из них - это локус ABO, который был идентифицирован в исследованиях полногеномных ассоциаций (GWAS) 47, 48. Хотя первоначальные данные о влиянии группы крови на тяжесть COVID-19 были противоречивыми, недавний метаанализ почти 50000 человек из 46 исследований подтвердил влияние этого локуса на восприимчивость к инфекции 49. Однако защитный эффект аллеля O невелик, с отношением шансов ~ 0,90. Хотя до сих пор не предложено единого механизма сопротивления.  Группы крови ABO могут играть непосредственную роль в инфицировании, выступая в качестве корецепторов для SARS-CoV-2 (ссылка 47). Связанное с пандемией ознобление (обморожение) - редкое проявление у людей, подвергшихся воздействию SARS-CoV-2, которое может дать представление о механизмах устойчивости к инфекции 51, 52. Связанное с пандемией ознобление ('COVID toes') имитирует поражения кожи при семейной обмороженной волчанке и синдроме Айкарди-Гутьера, моногенных нарушениях, вызванных мутациями, ведущими к усилению передачи сигналов IFN типа I 53. Большинство людей с pernio остаются серонегативными, но присутствие белка SARS-CoV-2 было продемонстрировано в образцах биопсии кожи, а также наблюдался устойчивый местный ответ IFN типа I, предполагающий раннее избавление от вируса 54. Эти наблюдения предполагают наличие инфекции и, следовательно, отсутствие естественной устойчивости к инфекции. Тем не менее, понимая патофизиологию этого явления, мы можем пролить свет на механизмы хозяина, ограничивающие репликацию вируса и повышающие устойчивость к инфекции SARS-CoV-2.

Исследования взаимодействий in vitro выявили дополнительные гены-кандидаты-хозяева, поддерживающие жизненный цикл вируса. В начале пандемии было обнаружено, что инфекция SARS-CoV-2 зависит от рецептора ACE2 для проникновения в клетки и сериновой протеазы TMPRSS2 для прайминга белка-шипа 55, 56, 57, 58. Действительно, GWAS обнаружил, что редкий вариант, расположенный близко к ACE2, обеспечивает защиту от инфекции SARS-CoV-2, возможно, за счет снижения экспрессии ACE2 59. Более того, хотя их влияние на инфекцию неизвестно, некоторые полиморфизмы человеческого ACE2 связывают спайковый белок SARS-CoV-2 с различным сродством in vitro 60.. В полногеномном скрининге CRISPR с нокаутом на заражение SARS-CoV-2 и другими коронавирусами TMEM41B был идентифицирован как необходимое условие для разрешающей инфекции вирусом 61. TMEM41B представляет собой трансмембранный белок эндоплазматического ретикулума, который также необходим флавивирусам 62. Его влияние на инфекцию SARS-CoV-2 еще предстоит установить, но было показано, что аллель, распространенный у жителей Восточной и Южной Азии, связан с меньшей способностью поддерживать флавивирусную инфекцию in vitro 62. Как и нокаут-скрины CRISPR по всему геному, масс-спектрометрия с аффинной очисткой на человеческих белках, взаимодействующих с SARS-CoV-2, дала обширную карту взаимодействия белков 63, 64. Функциональные оценки этого интерактома привели к его переводу в каталог основных факторов хозяина, необходимых для инфекции SARS-CoV-2 65. Хотя никаких исследований на людях, связывающих интерактом SARS-CoV-2 с восприимчивостью к инфекции, еще не опубликовано, соответствующие гены - наряду с локусами, идентифицированными GWAS - могут рассматриваться как кандидаты для идентификации врожденных вариантов, обеспечивающих устойчивость к инфекции.