При проверке гипотезы о том, что моногенные врожденные варианты иммунитета придают естественную устойчивость к инфекции SARS-CoV-2

При проверке гипотезы о том, что моногенные врожденные варианты иммунитета придают естественную устойчивость к инфекции SARS-CoV-2, мы применяем четырехэтапную стратегию для преодоления диагностических ограничений и неопределенностей в отношении воздействия (рис. 1). Сначала мы сосредотачиваемся на неинфицированных домашних контактах людей с симптомами COVID-19 (оценка 3 или выше по шкале клинического прогрессирования Всемирной организации здравоохранения 76).). Затем мы рассматриваем лиц, подвергшихся воздействию индексного случая без средств индивидуальной защиты в течение не менее 1 часа в день и в течение первых 3-5 дней появления симптомов в индексном случае. Приоритет отдается изучению серодискордантных супругов и спящих партнеров. Впоследствии мы набираем людей с отрицательным результатом ПЦР при тестировании плюс отрицательные серологические результаты, полученные через 4 недели после контакта. Наконец, мы оцениваем ответы Т-клеток, специфичных для SARS-CoV-2, у кандидатов-резистентных людей и сравниваем их ответы с ответами людей, инфицированных SARS-CoV-2. Мы отличаем Т-клеточные ответы, вызванные вакцинацией, от ответов, вызванных естественной инфекцией. Участники исследования, у которых отсутствует реакция Т-клеток, реагирующая на SARS-CoV-2, будут проанализированы путем секвенирования всего экзома / генома.11, 12, 13, 77. Наконец, какв исследованиях IEIs 78, генетические результаты будут экспериментально подтверждено,том числе с клетками из участников исследования, чтобы вскрыть механизмы устойчивости на молекулярном, клеточном, ткани, иммунологические и целого организма уровни (рис. 1).

Критерии включения и подход к идентификации и валидации врожденных вариантов, придающих устойчивость к инфекции SARS-CoV-2 (http://www.covidhge.com). Создано с помощью BioRender.com.

Заключительные замечания

Исторические примеры врожденной устойчивости к инфекции другими патогенами представляют собой дорожную карту для проверки гипотезы о моногенной врожденной устойчивости к инфекции SARS-CoV-2. Некоторые более распространенные врожденные варианты устойчивости генов-кандидатов могут иметь относительно небольшие эффекты. Однако мы также стремимся идентифицировать гены-кандидаты с потенциально редкими вариантами и большим размером эффекта. Эти варианты представляют особый интерес по двум причинам. Во-первых, они могут обеспечить глубокое понимание основных биологических путей заражения SARS-CoV-2. Во-вторых, они позволят разработать инновационные терапевтические вмешательства для предотвращения или лечения инфекции SARS-CoV-2 у других. Доказательство принципа этой второй причины интереса было предоставлено CCR5 и его антагонистом maraviroc,79. Кроме того, трансплантация костного мозга с дефицитом CCR5 успешно применяется для лечения ВИЧ-инфекции у некоторых людей 80, 81. С начала пандемии не было обнаружено никаких конкретных препаратов, эффективных против COVID-19. Уроки, извлеченные из экспериментов на природе, потенциально могут привести нас к таким специфическим методам лечения COVID-19. Мы уже зарегистрировали более 400 человек, соответствующих критериям включения в специальную когорту исследования устойчивости. Продолжается совместный набор участников исследования (http://www.covidhge.com), и мы приветствуем предметы со всего мира.

Цитировать эту статью

Андреакос, Э., Абель, Л., Винх, Д.К. и др. Глобальные усилия по изучению генетической основы устойчивости человека к инфекции SARS-CoV-2. Нат Иммунол (2021 г.). https://doi.org/10.1038/s41590-021-01030-z