Врожденная предрасположенность к опасным для жизни инфекционным заболеваниям

Эволюция человека была отмечена микроорганизмами, которые являются достаточно патогенными, чтобы оказывать избирательное давление на гены, важные для защиты хозяина 2. Одним из самых смертоносных бедствий для здоровья человека является туберкулез, который, по оценкам, стал причиной смерти одного миллиарда в Европе за последние два тысячелетия 17. Парадоксально, но менее 10% людей, инфицированных Mycobacterium tuberculosis, заболевают туберкулезом. С начала двадцатого века вклад генетики человека в патогенез ТБ был расшифрован с помощью классической генетики и экспериментальных исследований 18, 19. Совсем недавно появились редкие врожденные нарушения иммунитета (ВНИ), включая аутосомно-рецессивный рецептор интерлейкина-12 β1 (IL12RB1) 20, 21и дефицит тирозинкиназы 2 (TYK2) 22, в частности, был выявлен у нескольких людей с туберкулезом. Более широкое значение этого вывода было показано, когда анализ был расширен до более общих вариантов, показывая, что гомозиготность для TYK2 (P1104A) полиморфизм был связан с высоким риском развития туберкулеза 17, 23. Гомозиготность p.P1104A нарушает способность TYK2 опосредовать IL-23-зависимый IFN-γ иммунитет к микобактериям 23. Частота его минорного аллеля самая высокая среди европейцев 17. Анализ древней ДНК показал, что частота TYK2 (P1104A) сильно снизилась за последние 2000 лет в Европе из-за сильного негативного отбора, сопутствующего высокому бремени туберкулеза в Европе.24.

С приходом пандемии COVID-19 было показано, что определенные IEI играют роль в определении предрасположенности к тяжелой форме COVID-19. В исследовании COVID Human Genetic Effort (http://www.covidhge.com) сообщается о 23 тяжелобольных людях с IEI в 8 локусах, управляющих TLR3- и IRF7-зависимой индукцией и амплификацией IFN типа I 13. Примечательно, что четыре неродственных и ранее здоровых взрослых имели аутосомно-рецессивный дефицит IRF7 или IFNAR1. Хотя и редко, люди с ВНИ демонстрируют, что иммунитет к IFN типа I необходим для борьбы с инфекцией SARS-CoV-2. Это открытие привело к последующему открытию, также консорциумом, ранее существовавших нейтрализующих аутоантител против IFN I типа в качестве фенокопии IEI, связанных с IFN I типа 12.. Последующие исследования в независимых когортах подтвердили наличие нейтрализующих аутоантител против IFN типа I у более чем 10% людей с тяжелой формой COVID-19 (ссылки 25, 26, 27, 28, 29, 30). Совсем недавно консорциум обнаружил, что аутоантитела, нейтрализующие более низкие, более физиологические концентрации IFN типа I, составляют около 20% пациентов старше 70 лет с критической пневмонией 31. Более того, консорциум также сообщил, что около 1% пациентов мужского пола моложе 60 лет с критической пневмонией имеют X-рецессивный дефицит TLR7 32.. Удивительно, но люди с выявленными ВНИ и лица с аутоантителами не проявляли особой предрасположенности к другим тяжелым инфекционным заболеваниям до контакта с SARS-CoV-2. Этот результат согласуется с меньшими количествами IFN типа I, индуцированными SARS-CoV-2, чем вирусом сезонного гриппа, например 33. Однако было показано, что аутоантитела к IFN типа I лежат в основе трети побочных реакций на живую аттенуированную вакцину против вируса желтой лихорадки 34. В совокупности эти примеры иллюстрируют, как генетическое выявление иммунологического дефицита у нескольких редких людей может указывать на механизм, который нарушается другими причинами у гораздо большего числа людей.