Препараты со стимулирующим эффектом (психоаналептики)

ПсихостимуляторыАналептики*Антидепрессанты

↓ ↓ ↓

Пурины Кордиамин Трициклические АД

Фенилалкиламины Сульфокамфокаин Ингибиторы МАО

Селективные ингибиторы обратного

захвата серотонина (СИОЗС)

*Другие препараты группы аналептиков практическое значение утратили

Вместе с тем антидепрессанты и ноотропы включают препараты как с седативными так и со стимулирующими свойствами.

.

Седативные средства: Бромиды в настоящее время используются ограниченно.

Из лекарств других групп для получения седативного эффекта нередко использовали антигистаминные препараты, малые дозы снотворных средств (фенобарбитал).

Шире, особенно в нашей стране, используются вытяжки из растений, обладающих седативными свойствами. Действующее начало, механизм их действия, как правило, остается невыясненным. Полезно помнить о дополнительных свойствах наиболее важных из этих растений, что помогает в их выборе в соответствующей клинической ситуации:

Транквилизаторы значительно более эффективны в сравнении с седативными препаратами. Они уменьшают негативные эмоции, уменьшают возбуждение (анксиолитики). Главный объект воздействия - нейроны лимбической системы, где располагаются эмоциональные центры (хотя влияют и на другие области мозга).

Считаются основными средствами фармакологического воздействия при так называемых "пограничных состояниях" (неврозах).

Имеется несколько групп транквилизаторов, но основная группа - бенздиазепины (Б). Связываясь с рецептором ГАМК в хлорном канале (одной из важнейших систем, реагирующих на многие лекарственные препараты), облегчают тормозной эффект ГАМК.

В основе дифференцированного клинического использования Б, помимо индивидуальной чувствительности, лежит учет фармакокинетических и фармакодинамических свойств каждого препарата: длительность, мощность действия, быстрота наступления основного эффекта, характер метаболизма, особенности психотропного эффекта (в частности, в зависимости от дозы), дополнительные эффекты.

По длительности среди транквилизаторов - Б выделяют препараты:

Длительного действия (Т 1/2 20 часов и более) - диазепам, хлордиазепоксид (элениум), хлоразепат (транксен), нитразепам

Средней продолжительности (Т_1/2 около 10-15 часов) - лоразепам, бромазепам, алпразолам (ксанакс), оксазепам, феназепам, темазепам.

Короткого действия: (Т_1/2 - 4-6 часов) - триазолам, медазепам

Эталонным препаратом Б. считается диазепам (седуксен, реланиум и т.д.). Длительного действия (Т_1/2 - 20-90 ч, отсюда - индивидуальный подбор дозы, ритма введения).

Фармакокинетика диазепама меняется в зависимости от уровня альбумина в крови, т.к. степень его связи с белком очень высока и даже небольшая гипоальбуминемия существенно повышает долю свободной фракции препарата, легко проникающей в ткани и оказывающей мощный эффект.

Особенности психотропного эффекта: вне зависимости от дозы, он - анксиолитик.

В малых дозах (2-6 мг у взрослых) этот эффект сочетается с бодрящим, стимулирующим действием (можно использовать утром и днем). На этих дозах пытаются вести большинство больных. При повышении дозы (10 мг и более - обычно до 30 мг в сутки) анксиолитическое действие сопровождается угнетающим, снотворным эффектом (такая доза выгоднее - на ночь).

Курс лечения Д - от нескольких дней или недель (обычно) до нескольких месяцев (очень редко и нежелательно). При непрерывном использовании со второго месяца дозу приходится повышать примерно в 2 раза, т.к. эффект ослабевает.

К наиболее важным дополнительным эффектам Д относятся: гипотензивный - это препарат выбора при кризах 1 типа (симпатоадреналовых, с быстрым повышением систолического АД, связанных, видимо, с избытком адреналина при стрессах);

противосудорожный - это - один из наиболее надежных препаратов, в частности, в детской практике (в/в 0,15 -0,2 мг/кг). Вводят в вену со скоростью 5 мг/мин.

Нежелательные явления у Д в большей или меньшей мере свойственны всем Б.

Оказывает выраженное миорелаксирующее действие (с которым, видимо, связан и противосудорожный эффект); может вызвать атонию мочевого пузыря, сфинктера заднего прохода (с дефекацией), особенно у пожилых, тяжелобольных.

Может вызвать ухудшение памяти, затруднения в усвоении нового материала и событий, происшедших после приема препарата (антероградная амнезия). Повышает аппетит, что чаще нежелательно.

Может вызвать лейкопению, у пожилых - делириозный синдром, у молодых (нечасто) - сексуальные и менструальные нарушения.

Как психотропный препарат Д и другие БД без крайней необходимости детям не назначают!

При назначении в конце беременности Д может вызвать у новорожденного 2 типа осложнений: синдром "вялого младенца " с низкими показателями по шкале Апгар и синдром "отмены " - беспокойство, замедленное развитие, иногда - судороги.

У взрослых препарат также вызывает психическую и в меньшей мере физическую зависимост.

Для облегчения отмены можно назначить карбамазепин (финлепсин) либо В-блокаторы. Последние сами оказывают успокаивающее действие, снимают упомянутый синдром страха.

Д противопоказан при миастении, глаукоме, тяжелых поражениях почек и печени. На фоне его приема может возрастать токсичность сердечных гликозидов.

Хлордиазепоксид (элениум, хлозепид) - также препарат длительного действия, но эффект существенно короче, чем у Д, по мощности он также слабее

Хлоразепат (транксен): длительное мягкое анксиолитическое действие без седативного эффекта.

Препараты среднего и короткого действия не образуют, как правило, длительно действующих метаболитов.

Оксазепам - один из наименее токсичных препаратов (поэтому широко используется). В сутки вводят 30-90 мг (обычно в 3 приема).

Лоразепам (тавор, ативан) - мощнее Д, хотя эффект наступает медленнее

Феназепам - отечественный препарат, широко применяется. Анксиолитическое и седативное действие короче, но мощнее, чем у Д. Несколько более токсичен.

Обычные дозы - 1-1,5 мг, при неэффективности (редко) - до 5 мг.

К " дневным " БД относят мезапам (рудотель) и тофизепам (грандаксин), обладает дополнительным стимулирующим эффектом.

Относительно новый препарат с мощным действием - альпразолам (ксанакс): его можно использовать при сочетании возбуждения с депрессией

Обычная длительность назначения большинства БД - до 4 недель. Начинают лечение с невысоких доз (эквивалентных 5 мг диазепама), дозу при необходимости наращивают после достижения стационарной концентрации (через 4-5 периодов полувыведения).

Препараты других групп: буспирон - частичный агонист СТ1а рецепторов, вмешивающийся в серотониновый обмен мозга. Является почти чистым анксиолитиком без седативного, снотворного эффекта, не нарушает память, внимание, нет зависимости, синдрома отмены, депресогенного эффекта - в обычных дозах. Несколько слабее БД, начальные дозы 5-10 мг, затем их можно повышать (не более 40 мг в сутки).

В общеклинической практике примерно с той же целью, что и транквилизаторы, иногда могут использоваться нейролептики (НЛ).

Наиболее мощные из них (аминазин, трифтазин, галоперидол и др.) чаще используют в психиатрии, а "мягкие" препараты, иногда называемые "малыми НЛ" - более широко (но в любом случае - лишь при неэффективности транквилизаторов). Механизм действия: блокируют D2-рецепторы в ЦНС → угнетается передача импульса → тормозное действие

Часто переносятся хуже, т.к. не дают чувства субъективного комфорта.

Обычно используют производные фенотиазина. Популярен препарат тиоридазин (меллерил, сонапакс). Используют при неврозах, депрессии, тревоге, резистентных к транквилизаторам, в том числе в педиатрии и гериатрии.

В целом тиоридазин малотоксичен, но при длительном приеме больших доз (1500 мг/сутки) может вызвать ретинопатию. Аритмогенен.

Алимемазин (терален) сходен с сонапаксом. Широк диапазон доз - от 10 до 400 мг в сутки (в среднем - 40-60 мг). "Мягкий" по действию препарат; малотоксичесн, но иногда дает лейкопению - следить за кровью.

Френолон (основное название метофеназат используют реже) - мощнее предыдущих препаратов. Более токсичен, - поражение печени (холестаз), холинолитическое действие и экстрапирамидные расстройства, характерные для "больших" нейролептиков.

Достаточно часто врач широкого профиля может столкнуться с антидепрессантами (АД). Имеются данные, что депрессией страдает 6 % взрослого населения и 10-15 % больных общетерапевтической сети.

Правда, имеется и тенденция к избыточному применению АД, не являющихся безопасными препаратами. Поэтому при подозрении на депрессию как причину наблюдаемой клиники необходимо прежде всего удалить возможные "депрессогенные" влияния. Из лекарств такими могут оказаться сердечные гликозиды (особенно у пожилых), леводопа, НПВС (индометацин), ГКС, нейролептики-фенотиазины, БД, клофелин, допегит, резерин, оральные контрацептивы, антихолинэстеразные, циметидин, винкристин.

При выборе собственно АД (при “ эндогенной ” (большой, витальной) депрессии - генетически обусловленной неспособности справляться с обычным стрессом - около 25% всех депрессий) очень важен фармакологический анамнез.

Обычно эффект АД проявляется через 3-4 недели после начала лечения (другие эффекты, например, седативный, анксиолитический, проявляются гораздо быстрее). Общая длительность их применения - 8-18 недель.

Влияние АД связано в основном с 2 медиаторами: норадреналином и серотонином. Большинство используемых препаратов повышает их (а также дофамина) количество и длительность нахождения в синаптической щели: либо за счет блокады МАО (ниаламид, моклобемид, пиразидол) либо за счет торможения механизмов обратного захвата (re-uptake) - трициклические АД (ТАД). "Серотониновые" АД, помимо влияния на метаболизм серотонина, повышают чувствительность к нему специфических рецепторов (СТ -1 @).

С клинической точки зрения АД классифицируют по мощности эффекта.

Слабые АД: - азафен. Это ТАД с мягким АД действием, которое сочетается с седативным, тимоаналептическим..

Пиразидол несколько более активен. Тимонормализатор - чистый АД эффект без возбуждения или сонливости. К тетрациклическим АД относят и миансерин (миансан). По мощности - приближается к следующей группе, менее, чем ТАД кардиотоксичен, не проявляет свойств холинолитика, но может провоцировать судороги, дает поражения печени и крови.

АД средней мощности - в первую очередь ТАД (правильнее - гетероциклические АД)- наиболее широко применяемая группа. Популярен амитриптилин (триптизол), более современный его аналог -

Начинают с небольших доз (2-3 таблетки на ночь). Для ряда больных они могут оказаться достаточными.

Малые дозы (10-20 мг) используют при ночном энурезе.

Имизин (имипрамин, тофранил) - родоначальник группы. Дозы примерно соответствуют таковым у амитприптилина. Седативное действие выражено меньше.

ТАД дают довольно много побочных эффектов, но в большинстве случаев последние проявляются лишь в начале лечения, не требуют отмены препаратов, довольно быстро проходят, тем не менее, требуют тщательного контроля.

ТАД - М/холинолитики.

Актуальна проблема кардиотоксичности ТАД.

Четким признаком передозировки ТАД считаетсч уширение комплекса QRS, степень которого коррелирует с уровнем ТАД в крови. Особая осторожность - у больных гипертиреозом. Для коррекции используют В-блокаторы, противосудорожные препараты.

Может возникнуть ортостатическаягипотония. В то же время ТАД могут снижать гипотензивный эффект симпатолитиков, клофелина и допегита.

ТАД могут вызвать нарушения половой функции, они противопоказаны беременным (как и другие АД) - описаны тератогенные эффекты; их следует использовать с осторожностью на фоне поражения почек, печени.

Как и другие психотропные средства, ТАД ухудшают память. Меньшее кардиотоксическое действие и неблагоприятное влияние на память проявляет лофепрамин - липофильное производное имипрамина, а также тианептин (коаксил).

К препаратам средней мощности относятся и "серотонинергические" АД (СИОЗС) - избирательно сохраняют медиатор в серотонинергических синапсах (ТАД влияют и на адренергические).

Основным препаратом мировой практики является флуоксетин (прозак) - используется в дозах 20-80 мг/день (суточную дозу можно вводить однократно. Блокирует re-uptake серотонина. Главное отличие - меньшая токсичность (холинолитический эффект, кардиотоксичность). Флувоксамин – аналог, но обладает седативным эффектом.

Препараты этого же класса – тразодон ( мягкий препарат, обычно для монотерапии не используют, хотя у ряда больных высокоэффективен), сертралин, пароксетин.

СИОЗС могут сами вызвать неврологические расстройства: тремор, сонливость, головокружение, головную боль, гипертермию, мышечную ригидность, повышают тревожность, возбуждение (так называемый “ серотониновый синдром ”).

Мощные АД. Все они - ИМАО. МАО разрушает как катехоламины, так и серотонин, поэтому ее блокада способствует сохранению всех этих медиаторов и, как следствие, мощному антидепрессивному действию.

Эффект этих АД - через несколько дней, иногда - через 2-3 нед, иногда - очень быстро. В результате их действия уменьшается разрушение НА в нервном окончании, что, видимо, повышает его количество в синаптической щели и, соответственно, эффективность. Необратимые ИМАО – ниаламид и др. Плохо сочетаются с лекарственными препаратами и пищевыми продуктами, содержащими тирамин (копчености, сыры, красное вино и др.). Данная группа АД в настоящее время используются ограниченно.

По-видимому, несколько менее токсичными ИМАО являются селективные ингибиторы МАО-А обратимого действия: моклобемид (аурорикс), пиразидол. Им не свойственно вызывать тираминовые реакции и сексуальные дисфункции.

Выбор АД: Проводится с учетом исходного состояния больного. С этой точки зрения выделяют группы препаратов:

- с седативным эффектом, зависящим, в частности, от способности АД блокировать Н1 и серотониновые S2- рецепторы (амитриптилин, тримипрамин, доксепин, миансерин, флувоксамин),

- со стимулирующим эффектом (имипрамин, флуоксетин, дезипрамин), и

- c “сбалансированным” действием (сертралин, мапротилин, пароксетин. кломипрамин).

“Возбуждающие” препараты следует принимать в утренние часы, остальные - на ночь.

C практической точки зрения препаратами первого выбора при умеренной депрессии многие считают флуоксетин, сертралин, пароксетин, для более тяжелых случаев используют ТАД.