Физико-химическая несовместимость

Этот вид несовместимости обусловлен физико-химическими про­цессами, которые изменяют либо агрегатное состояние, либо ха­рактер дисперсной системы, однородность, структурно-механиче­ские и термодинамические свойства системы, что ведет к наруше­нию верности дозировки, изменению фармакологического эффек­та, т. е. к невозможности изготовления и отпуска препарата.

Увлажнение порошков. Это процесс образования смеси, более гигроскопичной, чем исходные компоненты прописи. Чаще всего увлажняются смеси, содержащие в различных сочетаниях кислоту аскорбиновую, ацетилсалициловую, эуфиллин, антипирин, гек-саметилентетрамин, димедрол, натрия салицилат, натрия гидро­карбонат, сахар белый, глюкозу, кофеин и его соли.

Увлажнение порошков происходит, когда давление насыщен­ного пара над смесью порошков меньше давления водяных паров в атмосфере. На увлажнение влияют: влажность исходных ингре­диентов, длительность измельчения, размер частиц, относитель­ная влажность воздуха в помещении, температура воздуха, вид упаковочного материала.

Влажность компонентов смеси. Если хотя бы один из компо­нентов смеси, склонной к увлажнению, имеет исходную влаж­ность 3 — 5 % и более, смесь теряет сыпучесть уже непосредствен­но в ступке. Часто повышенной влажностью обладает гексаметилентетрамин.

Учитывая большое содержание воды в кристаллогидратах (MgS0₄—7H₂0, Na₂S0₄— 10Н₂О, квасцы алюмокалиевые — 12Н₂0

и др.), их следует брать высушенными и измельчать в нагретых ступ­ках.

Длительность измельчения и полученный размер частиц. Длитель­ное измельчение порошков ускоряет увлажнение смеси. Чем выше дисперсность, тем больше гигроскопичность. В процессе измель­чения возрастает энергия Гиббса, стремление которой к миниму­му приводит к усилению сорбционных процессов, в том числе паров воды из воздуха.

Относительная влажность воздуха в помещении. Наибольшее увлажнение порошков наблюдается при относительной влажно­сти воздуха более 60%. Увлажнение порошков в значительной степени зависит от разности давления насыщенного водяного пара над смесью порошков и давления насыщенного пара смеси. Чем больше эта разница, тем в большей степени увлажняются порошки.

Существуют такие сочетания лекарственных веществ, которые настолько гигроскопичны, что теряют сыпучесть при любых значе­ниях относительной влажности воздуха. Так, смесь, содержащая гексаметилентетрамин и кислоту аскорбиновую, способна увлаж­ниться даже в эксикаторе.

Температура воздуха. Чем выше температура окружающей сре­ды, тем меньше относительная влажность воздуха, тем меньше давление насыщенных водяных паров. Однако увлажнение смеси порошков может ускориться при понижении температуры в про­цессе хранения.

Вид упаковочного материала. В ряде случаев удается продлить срок хранения порошков, склонных к увлажнению, правильно выбрав упаковочный материал. Так, порошки, содержащие гекса­метилентетрамин, стрептоцид и кофеин — натрия бензоат, упа­кованные в простые капсулы, увлажняются через 10—12 ч, упа­кованные в вощеные капсулы — сохраняют сыпучесть в течение 4 — 5 дней.

Увлажнение, вызванное повышенной исходной влажностью ингредиентов, адсорбцией паров воды из воздуха, может усугуб­ляться за счет выделения воды в самой смеси ингредиентов в ре­зультате химической реакции (нейтрализации и др.) между инг­редиентами в присутствии влаги; выделения кристаллизационной воды в процессе измельчения кристаллогидратов.

Чаще всего увлажнение бывает обусловлено несколькими фак­торами сразу. Например, в смеси кислоты ацетилсалициловой и натрия гидрокарбоната, взятых поровну, сначала имеет место сорб­ция водяных паров из воздуха, затем в результате химической ре­акции во влажной среде образуются кислота уксусная, вода, угле­рода диоксид. Образовавшаяся кислота уксусная очень гигроско­пична, и процесс увлажнения становится необратимым, так как физико-химический процесс перерастает в химический.

В смеси эуфиллина и аскорбиновой кислоты после сорбции водяных паров из воздуха во влажной среде идет химическая ре­акция образования комплекса этилендиамина аскорбината, кото­рый затем быстро окисляется-. Порошки приобретают желтую окраску.

Пример 22. 1

Rp.: Euphyllini 0, 1

Acidi ascorbinici 0, 1

Sacchari 0, 2

Misce, fiat pulvis

Da tales dosеs. N. 12

Signa. По 1 порошку 2 раза в день

Для предотвращения проявления несовместимости иногда эуфиллин, по согласованию с врачом, заменяют эквивалентным количеством теофиллина.

Проблема несовместимого сочетания ингредиентов в случае увлажнения порошков может быть решена любым из приведен­ных выше способов, включая правильный выбор упаковочного материала (например, упаковав в вощеные капсулы и др.). Одним из современных способов предотвращения увлажнения порошко­образной смеси является добавление оксила (аморфного диокси­да кремния — аэросила), который в количестве 0, 01—0, 02 г на 1 порошок прекрасно сорбирует водяные пары без изменения свой­ства сыпучести.

Эвтектические смеси. Название «Эвтектика» происходит от греч. eutectos — легко расплавляющийся. При смешивании некоторых порошкообразных веществ наблюдается резкое снижение темпе­ратуры плавления смеси по сравнению с температурой плавления исходных ингредиентов. Условием образования эвтектики являет­ся совместная растворимость веществ. Понижение температуры плавления смеси происходит в результате искажения кристалли­ческой решетки, разупорядочивания структуры, понижения дав­ления насыщенного пара над смесью.

Эвтектические смеси часто имеют место при сочетании таких веществ, как фенол, хлоралгидрат, антипирин, фенилсалицилат, резорцин, ментол, камфора, тимол, масло какао, бромкамфора, фенацетин.

К факторам, влияющим на образование состояния эвтектики, относятся: соотношение ингредиентов; температура окружающей среды; атмосферное давление; температура плавления исходных ингредиентов; значения криоскопических констант; технология изготовления. Например, эвтектические смеси образуются при следующих соотношениях ингредиентов: 1, 0 г камфоры — 0, 85 г фенилсалицилата; 1, 0 г камфоры — 0, 67 г хлоралгидрата; 1, 0 г фенилсалицилата — 1, 5 г фенола (зубные капли) и др.

При иных соотношениях компонентов полного плавления смеси не будет, наблюдается образование вязкой массы.

Эвтектические составы могут иметь место не только в лекар­ственной форме «Порошки», но и, например, в суппозиториях, содержащих масло какао и хлоралгидрат (в концентрации более 15 %). В этом случае рекомендуют заменять часть масла какао вос­ком или спермацетом из расчета: на 1, 0 г хлоралгидрата — 0, 7 г воска или спермацета.

В результате исследований последних лет получены данные об утрате или снижении фармакологической активности веществ при их совместном измельчении. Спектральный анализ свидетельствует о наличии твердофазных взаимодействий. Это наблюдается, на­пример, при диспергировании кислоты салициловой с натрия тетраборатом; резорцином; тальком; цинка оксидом, этих же ве­ществ — с натрия тетраборатом (см. табл. 19. 5). В таких случаях следует рекомендовать раздельное измельчение каждого лекар­ственного вещества.

Несмешиваемость ингредиентов. Имеет место при сочетании водных растворов или гидрофильных жидкостей с липофильными компонентами жидкой или вязкой консистенции (жидкие лекарственные формы, мази, суппозитории, пилюли).

Молочная кислота смешивается с вазелином только в соотно­шении 13: 100. С безводным ланолином кислота молочная смеши­вается в соотношении 8: 10. По согласованию с врачом можно уменьшить количество кислоты молочной или (при сохранении массы молочной кислоты) заменить 4, 0 г вазелина ланолином безводным. Часть молочной кислоты инкорпорирована вазелином, остальное количество — ланолином безводным. Но при этом сле­дует учитывать возможность усиления всасывания кислоты мо­лочной за счет поверхностно-активных свойств ланолина (био­фармацевтический аспект).

В мазях часто выписывают глицерин в количествах, превыша­ющих смешиваемость с вазелином (4: 10). При замене 5 % вазели­на в основе ланолином безводным глицерин смешивается в соот­ношении 1: 1. Масло касторовое смешивается с вазелином в соот­ношении 2: 10. Если выписаны более высокие концентрации, не­смешиваемость удается предотвратить, добавив ланолин безвод­ный (50 % массы касторового масла).

Несмешиваемость выписанных в составе мазей настоек удается предотвратить, эмульгируя их расплавленным ланолином безвод­ным. В пилюлях несмешиваемость ингредиентов может иметь ме­сто при выписывании значительных количеств гидрофобных жид­костей типа скипидара, жирных или эфирных масел, дегтя, винилина. Такие жидкости вводят в состав пилюль, эмульгируя, как правило, смесью сухого экстракта корня солодки, взятого в ко­личестве, равном массе гидрофобной жидкости, глицерина — 50 %

массы жидкости и воды очищенной — 25 % массы гидрофобной жидкости.

В суппозиториях несмешиваемость могут обусловить большие количества как гидрофильных (раствор адреналина гидрохлори­да, сок алоэ и др.), так и гидрофобных жидкостей (масло облепиховое, масло шиповника, каротолин, винилин, масла касторово­го и др.).

В результате исследований последних лет установлена возмож­ность добавления (2 — 5%) эмульгатора Т-2, оксила (аэросила) — аморфного, высокодисперсного оксида кремния 2 —6 % массы мази или суппозиторной массы. В суппозиториях проблему несмешива­емости часто удается решить, изготавливая суппозитории мето­дом разлива в формы на основах твердого жира типа В, Суппорина М, КЖ-5Т и др.

Проблему несмешиваемости можно решить изменением общих для данной лекарственной формы правил технологии, например, применяя используемый в гомеопатии принцип выпаривания жидкости до минимального объема. Экстракт алоэ упаривают до 1/8—1/10 начальной массы и смешивают с маслом какао. При не­обходимости пластифицируют безводным ланолином.

Для обеспечения смешиваемости можно использовать сплав воска и ланолина в соотношении 1: 1. Сплав берут в количестве, равном массе жидкости, которую необходимо ввести в состав ос­новы. Массу масла какао уменьшают за счет добавленной массы сплава.

Ментол в сочетании с камфорой и вазелиновым маслом мо­жет быть выписан в качестве капель для носа. Вещества образуют эвтектический сплав, который с вазелиновым маслом не сме­шивается, т. е. можно предположить, что имеет место несовме­стимость (несмешивающиеся жидкости). В действительности по отдельности эти вещества хорошо растворимы в масле. Таким образом, предположение о несовместимости оказывается преж­девременным.

Нерастворимость или уменьшение растворимости при изменении условий растворения. Нерастворимость в дисперсионной среде. Этот вид несовместимости — следствие содержания в прописи рецепта веществ очень малорастворимых и практически не растворимых в данной дисперсионной среде. В соответствии с таблицей раство­римости ГФ для растворения 1 части очень малорастворимых ве­ществ требуется более 1000 и до 10 000 частей растворителя; для практически нерастворимых веществ — более 10 000.

При выявлении этого типа несовместимости следует отличать его от лекарственной формы «Суспензии». Если осадок легко ре-суспендируется, не обладает раздражающим действием, в осадке не содержатся вещества списка А, а вещества списка Б выписаны в общей массе, не превышающей ВРД, то изготавливают суспен-

зии с учетом физико-химических свойств веществ и отпускают с предупредительной этикеткой «Перед употреблением взбалтывать». Во всех других случаях имеет место несовместимость.

Прием растворения вещества в небольшом объеме этанола при­меняют в случаях выписывания фенобарбитала, кодеина (в мик­стурах); ментола, анестезина — в глицериновых жидкостях. Часто для растворения веществ используют настойки или жидкие экст­ракты, выписанные в прописи рецепта.

Вспомогательные вещества являются одним из факторов, вли­яющих на биологическую доступность препарата, поэтому введе­ние вспомогательных веществ следует обязательно согласовывать с врачом.

Пример 22. 2

Rp.: Natrii hydrocarbonatis 1, 0 Glycerini 2, 0

Spiritus aethylici 95 % 50 ml MDS. Наружное

Натрия тетраборат практически не растворим в 95 % этаноле. В глицерине растворяется в соотношении 1: 1, 5 с последующим растворением в 70 % этаноле. Таким образом, натрия тетраборат растворяют при нагревании в глицерине и после охлаждения рас­твор смешивают с этанолом, заменив 95 % на 70 %. В случае выпи­сывания с глицерином ментола, анестезина и других веществ, растворимых в этаноле, можно, по согласованию с врачом, заме­нить часть глицерина этанолом (1: 1 — 1: 5 по отношению к массе вещества) для растворения и последующего смешивания с гли­церином.

Пример 22. 3

Rp.: Infusi rhizomatis cum radicibus Valеrianae ex 6, 0— 180 ml Natrii bromidi 4, 0

Phenobarbital 2, 0

Extrachе. MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день

В водном извлечении в растворенном состоянии будет только 0, 16 г фенобарбитала (растворимость 1: 1100, в осадке — 1, 84 г; ВРД — 0, 2 г; ВСД — 0, 5 г. Общая масса осадка превышает не только высшую разовую, но и высшую суточную дозу. Предотвра­тить несовместимость можно несколькими способами:

добавить натрия гидрокарбонат для получения растворимой соли. Для растворения 2, 0 г вещества требуется 0, 75 г натрия гидрокар­боната, но, учитывая кислую среду настоя валерианы, массу на­трия гидрокарбоната увеличивают до 1, 0 г;

растворить фенобарбитал в небольшом объеме этанола;

применить солюбилизатор, например, 50 % этанольный раствор твина-80.

Добавляя натрия гидрокарбонат в состав препаратов, следует следить за тем, чтобы не возникла химическая несовместимость, связанная с повышением значения рН.

Прием растворения вещества в небольшом объеме этанола при­меняют в случаях выписывания фенобарбитала, кодеина (в мик­стурах); ментола, анестезина — в глицериновых жидкостях. Часто для растворения веществ используют настойки или жидкие экст­ракты, выписанные в прописи рецепта.

С помощью твинов можно получить водные растворы йода, нитроглицерина, ментола, кроме того, установлено, что твины усиливают действие антибиотиков. Твин-80 в концентрации 10% повышает растворимость синэстрола в 677 раз, октэстрола в 639 раз, диэтилстильбэстрола в 562 раза.

Экспериментально установлено, что глицерин, ПЭО-400, ПЭО-1500 способны повысить растворимость эстрогенов в воде. Так, например, ПЭО-1500 в концентрации 10% повышает раствори­мость эстрогенов до 11%. Применяя солюбилизацию, эстрогены можно вводить в водные растворы в концентрациях, на 50 % мень­ших, чем в масляные, и полнота высвобождения при этом (в опы­тах in vitro) в 3 — 4 раза больше.

Вспомогательные вещества являются одним из факторов, вли­яющих на биологическую доступность препарата, поэтому введе­ние их согласовывают с врачом.