Физические методы повышения стабильности таблетированных препаратов

Гидролитическое разложение действующих веществ в таблетках удается предотвратить главным образом применением специальных технологических приемов и вспомогательных веществ.

1. Особенно эффективны здесь защитные покрытия. Применение защитных покрытий надежно гарантирует ингредиенты таблетки от разложения в процессе хранения. Необходимость защитных покрытий обусловлена их свойствами защищать таблетку от прямого контакта с микрофлорой среды, от непосредственного воздействия пищеварительных соков желудка. В виде дражировочных, пленочных и прессованных покрытия получили широкое применение, способствуя повышению стабильности таблетированных готовых лекарственных препаратов.

Используют также: раздельное гранулирование, покрытие гранул оболочками, покрытия кристаллов лекарственных веществ защитными оболочками и последующим прессованием, многослойные таблетки и др.

2. Замедление и устранение реакций окисления-восстанов-ления.

Окислительно-восстановительные реакции являются частой причиной разложения многих стероидов, витаминов, антибиотиков. В процессах окисления лекарственных веществ участвуют кислород или свободные радикалы. Начало окислительно-восстановительных реакций в готовых лекарственных препаратах может быть положено температурным воздействием, светом, b, g - излучением, примесью металлов (Сu, Fe, Co, Ni) и также катализировано гидроксильным ионом (ОН^-) и ионом водорода (Н⁺). В реакциях ауто-окисления достаточно для их инициирова-ния даже следов кислорода.

Для уменьшения скорости реакций окисления и предотвращения окислительной порчи лекарств большое значение имеет освобождение дисперсионной среды от свободного кислорода. Уменьшение содержания свободного кислорода удается достичь простым нагреванием, в частности воды, до 100°С (20-30 мин) или барботажем через растворитель газов (азота, СО₂ и т.д.).

Ампулирование в токе инертных газов относится также к физическим методам стабилизации.

Применение так называемой "газовой защиты" при изготовлении растворов и порошков для инъекций практикуется в производстве растворов аминазина, аскорбиновой кислоты, алкалоидов спорыньи, витамина А, ряда антибиотиков, ферментов и т.д.

Для стабилизации легко окисляющихся веществ перспективным является применение клатратообразования – соединений включения. Клатратные соединения способны образовывать вещества, имеющие полости в кристаллической решетке. К таким веществам относятся мочевина (размер полос-ти в клатрате 5А^о), тиомочевина (6,2 А^о), a- циклодекстрин (6 А^о) - продукт энзиматического расщепления крахмала фермен-том из Bac. macerans (в химическом отношении это олигосахарид – соединение легко растворимое в воде), b-циклодекстрин (8 А^о), g-циклодекстрин (10 А^о), а также целлюлоза, амилоза, дезоксихолевая кислота и др. Клатратные соединения образовываются в случае соответствия размеров молекул включающегося вещества ("гостя") и величины полости клатратообразователя ("хозяина"). Так, относительно малый диаметр клатратной полости мочевины определяет выбор включающихся веществ - это углеводороды простой молекулярной структуры.

Тиомочевина образует соединения включения с камфорой, циклогексаном, аскаридолом и т.д. Еще большие возможности у циклодекстринов. С помощью образования соединений включения (клатратов) можно жидким лекарственным веществам придать твердый каркас – превратить их в твердый продукт. Так клатрат мочевины с линоленовой кислотой, весьма чувствительной к кислороду, может в виде порошка, гранул или таблеток оставаться продолжительное время в среде кислорода без изменений свойств препарата. Такой клатрат разрушается только при наличии влаги и повышении температуры до 60-80^о С.

При таблетировании соединений включения (клатратов) необходимо применять максимально обезвоженные вспомога-тельные вещества, и избегать в процессе изготовления таблеток из них добавления воды.

Получены многочисленные данные эффективности применения клатратов для стабилизации различных групп лекарственных веществ. Так, значительного повышения стабильности легко окисляющихся витаминов удается достичь при получении клатратов их с циклодекстринами.

Повышенной стойкостью и процессе хранения обладает клатрат тетрациклина с мочевиной.

Ряд исследователей показал возможность с помощью образования соединений включения значительно уменьшить потерю вследствие испарения летучих веществ и увеличить срок годности препаратов.

Так, в ГПГНЦНЛС показана возможность стабилизации валидола методом образования соединений включения. Валидол представляет легко испаряющуюся жидкость резкого запаха и вкуса. Таблетируется с большими трудностями по специальной технологии, имеет ограниченный срок годности. Клатрат b-циклодекстрина с валидолом - белый кристаллический порошок без запаха. Запах появляется при растворении в кипящей воде или через 30 сек после помещения в рот. Порошок таблетируется по обычной схеме. Хранение полученных таблеток на протяжении продолжительного периода показало их высокую стабильность