Негликозидные (нестероидные) неадренергические синтетические кардиотоники

В связи с высокой токсичностью сердечных гликозидов, велся поиск синтетических кардиотонических средств с большей широтой действия, эффективностью при разных видах сердечной недостаточности, наличием других положительных качеств. Таким образом, был создан ряд препаратов, удовлетворяющих этим усовиям - АМРИНОН и МИЛРИНОН.

Механизмы действия:

- ингибиция фосфодиэстеразы;

- увеличение концентрации цАМФ;

- активация протеинкиназ;

- увеличение поступления ионов кальция в клетку; - стимуляция мышечного сокращения.

Первый синтетический кардиотонический препарат нестероидной структуры АМРИНОН (Amrinone; амп. по 20 мл раствора, содержащего 100 мг действующего вещества). Препарат оказывает положительное инотропное действие, сосудорасширяющее действие, увеличивает сердечный выброс, снижает давление в системе легочной артерии, уменьшает периферическое сопротивление сосудов. Показание к применению:

- только для кратковременной терапии острой застойной сердечной недостаточности (в отделении интенсивной терапии под контролем гемодинамики).

Побочные эффекты: снижение АД, тахикардия, наджелудочковая и желудочковая аритмия, тромбоцитопения, нарушение функции почек и печени.

Аналогичным по структуре и действию является препарат МИЛРИНОН. Он активнее амринона и, по-видимому, не вызывает тромбоцитопению

Механизмы действия лекарств: химический, физический, циторецепторный, влияние на ионные каналы и на БАВ, конкурентный, ферментный и др. Понятие об агонистах и антагонистах, агонистах-антагонистах.

Механизм действия – это способ взаимодействия лекарственного вещества со специфическими участками связывания в организме человека

Возможны следующие механизмы действия лекарственных веществ.

1. Физические и физико-химические механизмы. В этих случаях речь может идти об изменении проницаемости и других качеств клеточных оболочек вследствие растворения в них лекарственного вещества или адсорбции его на поверхности клетки, об изменении коллоидного состояния белков или других ингредиентов протоплазмы, или ядра и т. п.

2. Химические механизмы. Об этих механизмах следует говорить в том случае, когда лекарственное вещество вступает в химическую реакцию с составными частями тканей или жидкостей организма.

При этом получение одного и того же фармакологиче-ского эффекта (например, снижение артериального давления или облегчение боли) возможно с помощью нескольких препаратов, обладающих совершенно разными механизм По отношению к рецепторам лекарственные вещества можно разделить на 3 класса

* Агонисты, или миметики – вещества, похожие на естественные и синтезируемые в организме медиаторы и гормоны. По своей физико-химической природе очень похоже на сигнальную молекулу, поэтому рецептор не “распознает” его как чужака и реагирует как на естественную сигнальную молекулу. Агонисты взаимодействуют со специфическими рецепторами и вызывают в них изменения, приводящие к определенным эффектам. Стимулирующее действие агониста на рецепторы может приводить к активации или угнетению функции клеток. К таким препаратам относятся, например, опиоиды (морфин, промедол, фентанил и другие), которые, взаимодействуя в организме с опиоидными рецепторами, вызывают облегчение боли.

* Антагонисты или блокаторы. Они связываются с рецепторами и препятствуют действию внутренних медиаторов и гормонов. В отличие от агонистов, антагонисты по своей структуре лишь частично похожи на сигнальную молекулу. Поэтому они связываются с рецептором и образуют при этом как бы защитный экран, препятствуя действию естественных сигнальных молекул организма. В связи с этим естественный медиатор или гормон остаются адекватно воздействовать на рецептор не могут. Примером таких препаратов являются антигистаминные препараты (димедрол, супрастин, кларитин и другие), которые блокируют гистаминовые рецепторы и не дают гистамину запускать аллергическую реакцию.

*Агонисты-антогонисты (частичные агонисты, частичные антогонисты действуя на рецепторы сочетаю свойства агонистов и антогонистов.Напримел налорфин является частичным антагонистом наркотического анальгетика морфина. Он снимает угнетающее влияние морфина на дыхательный центр, мало изменяя остальные его эффекты.

Некоторые лекарственные препараты влияют на ионные каналы, изменяют их проводимость, что приводит в свою очередь к изменению электрического потенциала клеточной мембраны.

Обычно лекарственные средства способны напрямую воздействовать на ионные каналы. Так, широко известные местные анестетики (новокаин, лидокаин и многие другие) при их введении в ткани (например, при лечении зубов или небольшой операции) проникают в клетку и закрывают ионные натриевые каналы с внутренней стороны, тем самым не позволяя натрию войти внутрь клетки. В результате блокируется передача нервного возбуждения по нервному волокну, и тем самым блокируется боль

Важной «мишенью» для действия лекарственных веществ являются ферменты. В медицине широко применяются группы лекарств, которые снижают активность определенных ферментов или, реже, повышают ее. Например, механизм действия нестероидных противовоспалительных препаратов и ненаркотических анальгетиков (аспирин, анальгин, парацетамол, ибупрофен и другие) обусловлен угнетением активности фермента циклооксигеназы и снижением биосинтеза в организме простагландинов.

16) Виды лекарственной терапии (симптоматическая, патогенетическая, заместительная, этиотропная, профилактическая).

Профилактическое применение² лекарственных средств имеет в виду предупреждение определенных заболеваний. С этой целью используют дезинфицирующие, химиотерапевтические вещества и др.

Этиотропная³ (каузальная⁴) терапия направлена на устранение причины заболевания (так, антибиотики действуют на бактерии, противомалярийные средства - на плазмодии малярии).

¹ Вместо хронофармакодинамики и хронофармакокинетики предложены два аналогичных по значению термина - «хронестезия» (чувствительность к веществам в разное время суток) и «хронокинетика» (зависимость фармакокинетических характеристик от суточного ритма).

² От греч. prophylaktikos - предохранительный.

³ От греч. aitia - причина, tropos - направление.

⁴ От лат. causa - причина.

Главной задачей симптоматической терапии является устранение нежелательных симптомов (например, боли), что оказывает существенное влияние и на течение основного патологического процесса. В связи с этим во многих случаях симптоматическая терапия играет роль патогенетической¹.

Заместительная терапия используется при дефиците естественных биогенных веществ. Так, при недостаточности желез внутренней секреции (при сахарном диабете, микседеме) вводят соответствующие гормональные препараты. Длительность такой терапии измеряется месяцами и годами

17) Отрицательное действие лекарств, его виды, проявления в стоматологической практике.

Наряду с желательными эффектами практически все вещества оказывают неблагоприятное действие, к которому относятся отрицательное побочное действие неаллергической природы, аллергические реакции, токсические и другие эффекты.

К проявлениям побочного действия неаллергического происхождения относят только те эффекты, которые возникают при применении веществ в терапевтических дозах и составляют спектр их фармакологического действия (см. рис. II.12). Так, фенобарбитал при использовании в качестве противоэпилептического средства может быть причиной сонливости.

Побочное действие может быть первичным и вторичным. Первичное действие возникает как прямое следствие влияния данного препарата на определенный субстрат (например, тошнота, рвота при раздражающем действии веществ на слизистую оболочку желудка). Вторичное побочное действие относится к косвенно возникающим неблагоприятным влияниям (например, гиповитаминоз при подавлении кишечной флоры антибиотиками).

Неблагоприятные эффекты веществ весьма разнообразны по характеру, бывают разной выраженности и продолжительности. Побочное действие может быть направлено на нервную систему, кровь и кроветворение, органы кровообращения, дыхания, пищеварения, почки, эндокринные железы и т.д. Одни побочные эффекты переносятся относительно легко (умеренная тошнота, головная боль и др.), другие могут быть тяжелыми и даже угрожающими жизни (поражение печени, лейкопения, апластическая анемия).

К отрицательным влияниям, оказываемым лекарственными веществами, относятся также аллергические² реакции, частота которых довольно велика. Возникают они независимо от дозы вводимого вещества. Лекарственные средства в данном случае выступают в роли антигенов (аллергенов).

Идиосинкразия также может быть одной из причин неблагоприятных реакций на вещества.

В дозах, превышающих терапевтические, вещества вызывают токсические эффекты. Последние обычно проявляются в виде тех или иных серьезных нарушений функций органов и систем (снижение слуха, вестибулярные расстройства, слепота в результате поражения зрительного нерва, выраженное нарушение проведения возбуждения по миокарду, поражение печени, кроветворения, угнетение жизненно важных центров продолговатого мозга).

Основной причиной токсических эффектов является передозировка - случайное или сознательное превышение максимально переносимых доз. Кроме того, возможно накопление токсических концентраций веществ в организме в результате нарушения их метаболизма (например, при патологии печени) или замедленного их выведения (при некоторых заболеваниях почек).

При создании новых лекарственных средств следует также иметь в виду потенциальную возможность таких серьезных отрицательных эффектов, как химическая мутагенность и канцерогенность. Мутагенность³ - это способность веществ вызывать стойкое повреждение зародышевой клетки и ее генетического аппарата, что проявляется в изменении генотипа потомства. Канцерогенность⁴ - это способность веществ вызывать развитие злокачественных опухолей.

Неблагоприятные эффекты веществ могут возникать также при их неудачном сочетании - при лекарственной несовместимости.

18) Токсическое действие лекарств. Общие принципы лечения отравлений. Антидототерапия.

В дозах, превышающих терапевтические, вещества вызывают токсические эффекты. Основной причиной токсических эффектов является передозировка - случайное или сознательное превышение максимально переносимых доз. Кроме того, возможно накопление токсических концентраций веществ в организме в результате нарушения их метаболизма (например, при патологии печени) или замедленного их выведения (при некоторых заболеваниях почек). Отравления могут быть случайными, преднамеренными (суицидальные²) и связанными с особенностями профессии. Наиболее часто встречаются острые отравления этиловым спиртом, снотворными средствами, психотропными препаратами, опиоидными и неопиоидными анальгетиками, фосфорорганическими инсектицидами и другими соединениями. При тяжелом состоянии пациентов этому должны предшествовать общетерапевтические и реанимационные мероприятия, направленные на обеспечение функционирования жизненно важных систем - дыхания и кровообращения. А) ЗАДЕРЖКА ВСАСЫВАНИЯ ТОКСИЧНОГО ВЕЩЕСТВА В КРОВЬ. очищение желудка. Для этого вызывают рвоту или промывают желудок. Рвоту вызывают механическим путем (раздражением задней стенки глотки), приемом концентрированных растворов натрия хлорида или натрия сульфата, введением рвотного средства апоморфина. Более эффективно и безопасно промывание желудка с помощью зонда. Сначала удаляют содержимое желудка, а затем желудок промывают теплой водой, изотоническим раствором натрия хлорида, раствором калия перманганата, в которые при необходимости добавляют активированный уголь и другие антидоты. Промывают желудок несколько раз (через 3-4 ч) до полного очищения его от вещества.Для задержки всасывания веществ из кишечника дают адсорбирующие средства (активированный уголь) и слабительные (солевые слабительные, вазелиновое масло). Кроме того, проводят промывание кишечника.Если вещество, вызвавшее интоксикацию, нанесено на кожу или слизистые оболочки, необходимо тщательно промыть их (лучше всего проточной водой).При попадании токсичных веществ через легкие следует прекратить их ингаляцию (удалить пострадавшего из отравленной атмосферы или надеть на него противогаз). Б) УДАЛЕНИЕ ТОКСИЧНОГО ВЕЩЕСТВА ИЗ ОРГАНИЗМА Если вещество всосалось и оказывает резорбтивное действие, основные усилия должны быть направлены на скорейшее выведение его из организма. С этой целью используют метод форсированного диуреза заключается в сочетании водной нагрузки с применением активных мочегонных средств (фуросемид, маннит). В отдельных случаях ощелачивание или подкисление мочи способствует более быстрому выведению вещества (за счет уменьшения его реабсорбции в почечных канальцах). Методом форсированного диуреза удается выводить только свободные вещества, не связанные с белками и липидами крови. При гемодиализе (искусственная почка) кровь проходит через диализатор с полупроницаемой мембраной и в значительной степени освобождается от не связанных с белками токсичных веществ (например, барбитуратов). Гемодиализ противопоказан при резком снижении артериального давления. Перитонеальный диализ заключается в промывании полости брюшины раствором электролитов. В зависимости от характера отравления используют определенные диализирующие жидкости, способствующие наиболее быстрому выведению веществ в полость брюшины. Одновременно с диализирующим раствором для профилактики инфекции вводят антибиотики. Одним из методов детоксикации является гемосорбция. В данном случае токсичные вещества, находящиеся в крови, адсорбируются на специальных сорбентах (например, на гранулированном активированном угле с покрытием белками крови). При лечении острых отравлений используется также замещение крови. За последние годы при лечении отравлений некоторыми веществами получил распространение плазмаферез¹, при котором производится удаление плазмы без потери форменных элементов крови с последующим замещением ее донорской плазмой или раствором электролитов с альбумином. Г) СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЙ Прежде всего необходимо поддержать жизненно важные функции - кровообращение и дыхание. С этой целью применяют кардиотоники, вещества, регулирующие уровень артериального давления, средства, улучшающие микроциркуляцию в периферических тканях, часто используют оксигенотерапию, иногда - стимуляторы дыхания и т.д. Д) ПРОФИЛАКТИКА ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЙ Главная задача - предупреждение острых отравлений. Для этого необходимо обоснованно выписывать лекарственные средства и правильно хранить их в медицинских учреждениях и в домашних условиях. Самолечение, как правило, недопустимо, так как оно нередко бывает причиной острых отравлений и других неблагоприятных эффектов.

СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ИСПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ОРГАНЫ

2. Принципы лечения застойной сердечной недостаточности. Группы средств, препараты, основные эффекты и механизмы действия.

стимуляция инотропной функции (сердечные гликозиды) и разгрузка сердца (вазодилататоры или антиангинальные средства)

уменьшение свертывания крови (антикоагулянты)

уменьшение объема циркулирующей крови (диуретики)

Диета (без соли или до 3,5 г в сутки и ограничение жидкости)

Нормализация режима труда и отдыха, исключение стрессовых ситуаций

Прогулки перед сном около 1 часа

Применение седативных средств

При СН (несоответствие между потребностью тканей в кислороде и насосной функцией(доставкой кислорода) сердца) происходит декомпенсация сердечной деятельности-> нарушается ионное равновесие, белковый и липидный обмен, исчерпываются энергетические ресурсы сердца-> уменьшается ударный объем с нарушением кровообращением-> увеличение венозного давления-венозный застой, что приводит к гипоксии и тахикардии-> уменьшается каппилярный кровоток, появляются отеки, появляется одышка, цианоз, уменьшается диурез

Препараты сердечных гликозидов: дигитоксин и дигоксин (при хронической серд.недостаточности), строфантин (при острой), коргликон

Механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов: взаимодействуют с сульфгидрильными группами транспортной Na K –АТФазы мембран кардиомиоцитов, что приводит к уменьшению активности фермента (который переводит АТФ в цАМФ которая препятствует поступлению кальция в клетку (мышцы расслабляются), но потом цАМФ разрушается ф-том фосфодиэстеразой и кальций поступает в клетку) т.е увеличивается кол-во АТФ и кальция. В рез-те этого изменяется ионный баланс в миокарде: уменьшается внутриклеточный калий и натрий в миофибриллах, что способствует увеличению свободного внеклеточного кальция и обмен его с внутриклеточным натрием, что приводит к увеличению кальция внутри клетки и образованию сократительного актин-миозинового комплекса для сердечного сокращения.

Основные эффекты кардиотонического действия:

-увеличение систолы (положительный инотропный эффект) – закон Старлинга

-увеличение диастолы (восполнение энергетических ресурсов сердца) – обратный закон Старлинга

-препятствуют атриовентрикулярной проводимости (увеличение интервала мду сокращением предсердий и желудочков)

-уменьшение потребности сердца в кислороде (отрицательный хронотропный эффект за счет увеличения ударного объёма в период систолы идёт раздражение баро-рецепторов сосудов->активация н.вагуса и выделение АХ, который действует на М1-рецепторы сердца и угнетает рефлекторную тахикардию сердца(реф.Бейнбриджа)

-влияние на углеводный обмен-утилизация лактатов и накопление гликогена (36 АТФ при распаде)

-влияние на липидный обмен- уменьшение перекисного окисления липидов

-влияние на белковый (комплекс)

-увеличение выделения релаксирующих факторов сердца

2.Сердечный гликозиды- сложные безазотистые соединения растительной происхождения с кардиотонизирующей активностью. Избирательно влияют на сердце (улучшают его работу, нормализуют кровообращение- способствуют противоотечному эффекту)

Растения- наперстянки, горицвета весеннего, ландыш майский, желтушник, строфант

Структура: сахаристая часть(гликон) влияет на фармакокинетику (степень растворимости, всасываемости, способности связываться с белками) и несахаристая часть(агликон или генин) котрая обеспечивает кардиотонический эффект, имеет стероидное ядро с 5или6членным ненасыщенным лактонным кольцом (циклопентанпергидрофенантрен т.е холестерин который отвечат за фармдинамику.

Гликозиды: (из наперстянки) дигитоксин (длительный латентный период и дольше кумулируется, действие начинается через 2-3 часа и максимально через 8-12, сохраняется около 3 недель) и дигоксин (действует бысторо и менее длительно и меньше накапливается в организме), целанид (действует медленно и длительно поэтому используют при острой и хронической недостаточности)– липофильны и полностью всасываются из ЖКТ;

также строфант и коргликон (препарат ландыша) – быстро действуют и быстро выводятся, всасываются мало и остальное разрушается поэтому вводят парэнтерально, средства для скорой помощи при острой сердечной недостаточности. Также адонизид – препарат горицвета весеннего, растворяется в липидах и воде, действует быстрее и короче(1-2 сут)

Противопоказания и побочные эффекты:

-большие дозы увеличивают автоматизм сердца, способствуют образованию гетерогенных очагов возбуждения и аритмий

-нельзя использовать вместе с препаратами кальция т.к произойдёт некроз

-для профилактики на всём протяжении применения используют препараты аспаркам, коротат

-возможна интоксикация при длительном применении гликозидов за счёт способности кумулироваться и медленно выводиться

-влияние на ЖКТ – боль в эпигастрии, тошнота, рвота; на сердце – тахиаритмия, нарушение атриовентрикулярной проводимости, боль

- возможен повышенный диурез или анурия

-может быть нарушение ф-ции зрительного анализатора (ксантопия – цвет.зрение, макро и микропсия)

-нарушение ф-ции ЦНС (галлюцинации, перевозбуждение)

Лечение: отмена гликозидов, применение препаратов калий (хлорид калия, панангин, коротат) т.к гликозиды уменьшают калий в сердце, использование антагонистов по влиянию на АТФазу – унитиол и дифенин, препараты связывающие повышенное кол-во кальция в сердце- динатриевая соль, цитраты; для устранения аритмий лидокаин, пропранолол и др.

3.Негликозидные кардиостимуляторы.

Стимулирующим влиянием на сердце обладают адреномиметики, дофамин, метилксантины, глюкагон. НО они вызывают многие нежелательные эффекты со стороны ССС (тахикардию, аритмию и др.), которые ограничивают их применение в качестве кардиотонических в-в.

По мех-му действия: Средства, повышающие содержание в кардиомицитах цАМФ.

3) Средства, стимулирующие В1-адренорецепторы (ДОФАМИН, ДОБУТАМИН)

4) Ингибиторы фосфодиэстеразы (АМРИНОН, МИЛРИНОН)

Наибольший интерес вызывает дофамин и его произвордное – добутамин.

Дофамин (допмин) действует на спец.дафаминовые рецепторы, а также, являясь предшественником норадреналина, опосредственно стимулирует альфа и бета-адренорецепторы. В средних терапевтических дозах дофамин оказывает положительное инотропное действие (за счет стимуляции бетта1-адренорецепторов сердца), кот.сочетается с расширением поперечных и мезентериальных сосудов (возбуждает дофаминовые рецепторы гладких мышц).

Применяется дофамин при кардиогенном шоке. Дофамин может вызвать тахикардию, аритмии, чрезмерное повышение периферического сопротивления сосудов и работы сердца.

Добутамин действ. Более избирательно. (бетта1-адреномиметик) Хар-ся выраженной кардиотонической активностью. Применяют для непродолжительной стимуляции сердца при его декомпенсации. Может вызвать тахикардию, аритмии, гипертензию и др. побочные эффекты.

Вводят дофамин и добутамин внутривенно путём инфузии.

Синтетические кардиотонические средства: Амринон (производное биспиперидина)- повышает сократительную активность миокарда и вызывает вазодилатацию. Потребность сердца в кислороде он не увеличивает; на ритм сердечной деятельности и артериальное давление в терапевтических дозах существенно не влияет. Мех-м действия связан с повышением содержания свободных ионов кальция и цАМФ в кл.миокарда. Применяют его при сердечной недостаточности, неподдающейся лечением обычной терапии сердечными гликозидами. Вводят внутривенно и внутрь. НО амринон часто вызывает побочные эффекты (тромбоцитопению, тошноту, рвоту, желтуху, гипотензию и др.), что ограничивает возможность его применения. Аналогичным по структуре является препарат МИЛРИНОН. Он активнее амринона и не вызывает тромбоцитопению.

4.Средства, действующие на регионарное кровообращение (коронарное, мозговое, сосудов конечностей).

1. Средства, применяемые при лечении стенокардии (антиангинальные средства):

а)Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде:

Органические нитраты-Нитроглицерин,Сустак,Тринитролонг,Нитронг,Эринит,Нитросорбид.Средства, блокирующие кальциевые каналы L-типа-Нифедипин,Верапамил Активаторы калиевых каналов-Пинацидил,Никорандилв-Адреноблокаторы-анаприлин,Талинолол,Метопролол,Брадикардические препараты-Алинидин,Фалипамил

б)Средства, повышаюшие доставку кислорода к миокарду:

Коронарорасширяющие средства миотропного: Дипиридамол:

Средства рефлекторного действия, устраняющие коронароспазм: Валидол

Средства, нормализующие нарушенный баланс между потребностью сердца в кислороде и его доставкой.

в)Кардиопротекторные средства.триметазидин