Теломеры и старение

Неоднократно упоминавшееся выше репликативное или клеточное старение не обязательно может быть связано со старением многоклеточного организма, а его молекулярный механизм - с укорочением теломер. У человека известны по меньшей мере два вида патологически быстрого старения, молекулярный механизм которого в настоящее время изучен. Синдром Вернера или прогерия взрослых вызывается мутацией в гене геликазы WRN, что приводит к затруднениям с репликацией ДНК и пролиферацией клеток. Больные умирают от старости в возрасте 35—50 лет. Синдром Хатчинсона-Гилфорда или детская прогерия связана с мутацией ламина А, что затрудняет пролиферацию вследствие дисфункции ядерной оболочки. В результате старение наступает уже в детском возрасте, и больные не доживают до 20 лет. И в том, и в другом случае генетические аномалии приводят к патологически заторможенному обновлению тканей, которое не является следствием укорочения теломер, хотя при синдроме Хатчинсона-Гилфорда теломеры резко врожденно укорочены. Тем не менее, нормальное старение у человека, по-видимому, все-таки связано с исчерпанием лимита Хейфлика. Длина теломер у пожилых людей приближается к пределу в 1-2 тыс. пар нуклеотидов, необходимых для образования t-петли минимальных размеров. Если это так, то именно теломерный механизм старения следует считать причиной естественной смены поколений у человека.

В ходе индивидуального развития большая часть клеток человека и животных утрачивает способность экспрессировать теломеразу и, следовательно, их теломеры могут только укорачиваться. Дойдя до известного предела, после которого защита концов линейных хромосом становится невозможной, теломеры через АТМ/р53- и р16/рRb-зависимые сигнальные пути инициируют блок пролиферации и отмирание клетки.

Несмотря на кажущуюся простоту этого механизма, его изучение далеко не закончено, и в ходе исследований возникают все новые вопросы. Например, в организме существуют стволовые клетки, которые обеспечивают способность тканей к регенерации и так же, как и половые клетки, экспрессируют теломеразу. Некоторые соматические клетки, способные к клональной экспансии в определенных условиях, такие как лимфоциты, тоже экспрессируют теломеразу. Тем не менее, длина теломер в лимфоцитах уменьшается, как и в остальных соматических клетках. Очевидно, продолжительность жизни и старение регулируются не только теломеразой.

Поиск генов, связанных с регуляцией старения, позволяет выявить ряд белковых продуктов, таких, например, как Сlk2. Соответствующий ген был обнаружен у С.е!еgans; его мутация вызывает увеличение продолжительности жизни нематоды. Гомологичный ген известен у дрожжей как Те12. Оба гомолога кодируют белки, регулирующие длину теломер, хотя молекулярные механизмы их действия остаются пока неясными.

Среди других генов, влияющих на скорость старения модельных животных, мутация гена daf-2 С.е1еgansможет сопровождаться увеличением средней продолжительности жизни в несколько раз, а мутация его гомолога удрозофилы Inr- на 85%. Оба гена кодируют рецепторы инсулиноподобных лигандов. Явление увеличения продолжительности жизни при ограничении калорийности диеты известно давно, но идентификация рецепторов инсулина и/или инсулинoподобных факторов роста как части стоящего за этим феноменом механизма лишь положила начало его исследованию на молекулярном уровне. Предполагают, что существует нейроэндокрннная система регуляции жизненного цикла животных, и она увеличивает продолжительность жизни особи при недостатке питания.

Возможность участия теломер в этой системе пока изучена недостаточно. По меньшей мере, некоторые из ее компонентов появились еще у одноклеточных. Например, продолжительность жизни материнских клеток почкующихся дрожжей зависит от присутствия питательных веществ. В регуляции жизненного цикла калорийностью питания каким-то образом участвует Sir2. Следует также отметить, что у животных рецепторы инсулина и факторов роста могут контролировать теломеры через танкиразу. С другой стороны, короткие теломеры могут передавать информацию о своем состоянии на сигнальный путь, начинающийся от рецепторов факторов роста и ведущий к танкиразе. Показано, что р53 регулирует передачу сигнала от указанных рецепторов через адапторный белок р66Shс. Мутации в генах р53 и Shс могут приводить к изменению продолжительности жизни мышей.