Теломеры дрожжей

Параллельно с работами на клетках человека развивались исследования и на модельных организмах. Примечательно то, что лишь у некоторой части теломерных белков других эукариот в геноме человека имеются гомологи, функции которых известны на сегодняшний день.

Вслед за открытием белков семейства ТRF у человека гомологичный им белок Таz1 был найден у дрожжей. Кроме того, по структуре подобные ТRF теломерные белки с ДНК-связывающим доменом типа Мyb найдены у табака и некоторых других растений. Характерный для этого семейства домен, связывающий теломеры, предложено именовать телобоксом. К белкам, в структуре которых обнаружен телобокс, кроме уже упомянутых выше относят и теломерный белок S.cereviseae Tbf1, который за пределами ДНК-связываюшего региона не имеет гомологии с белками ТRF человека. Столь же уникальна структура белка человека ТINF2. У него есть телобокс, но ни у дрожжей, ни у каких-либо еще модельных организмов, за исключением мышей, его гомологи не найдены.

Белок hRap1, связывающийся на теломерах через ТRF2, и его дрожжевой гомолог scRap1 также имеют ДНК-связываюший домен типа Мyb, но не один на субъединицу, а два, и их сходство с телобоксом считают недостаточным для объединения белков Rар в один класс с другими теломерными белками. Дрожжевой Rap1 (Repressor-activator protein) изучают уже много лет. Известно, например, что этот белок, связываясь на теломерах, привлекает сюда белки семейства Sir (silent information regulator), регулирующие активность генома и образование гетерохроматина. а также белки семейства Rif (Rар interacting factor), контролирующие длину теломер. Дрожжи S.cereviseae отличаются от Scizosaccahoromyces отсутствием теломерного белка семейства ТRF. Белок scRap у пекарских дрожжей связывается непосредственно на ДНК, а не так, как его гомологи у S.ротЬе — через sрTaz1, или у человека — через белок ТRF2.

Белки Sir, многочисленные и у дрожжей, у млекопитающих значительно эволюционировали. Один из дрожжевых представителей этого семейства, Sir2, имеет не менее семи гомологов в геноме человека. Связываясь на теломерах дрожжей, Sir2 инициирует образование гетерохроматина и подавление активности прилегающих к теломерам генов посредством взаимодействия с SirЗ и Sir4, гомологи которых у человека пока не найдены. Не известны у млекопитающих и гомологи дрожжевых Rif. Хотя в геноме человека имеются предположительно функциональные гены, кодирующие белки, похожие на Rif, их активность пока не охарактеризована.

Белки Sir проявляют энзиматическую активность, деацетилируют гистоны. Гистоновые ацетилазы также участвуют в регуляции активности генома, в том числе и в районе теломер. То же относится и к другим ферментам, участвующим в посттрансляционной модификации гистонов, например, дрожжевым метилтрансферазам, таким как Set1 и Dot1, имеющим гомологи у человека. Set1/СОМРАSS - мультибелковый комплекс, состоящий из минимум семи компонентов разного типа. Показано, что один из них (YAR003) участвует в регуляции Rb. однако полная характеристика функционирования этих белков еще не получена. Dot1 - метилтрансфераза, не имеющая домена Set; ее активность регулирует, в частности, связывание дрожжевого SirЗ на теломерах.

Танкираза, один из регуляторов ТRF1, у дрожжей не найдена, но гомологи генов танкиразы человека присутствуют в геномах дрозофилы, нематоды и других животных. По-видимому, эволюция танкираз происходила в пределах царства животных; при этом в геномах беспозвоночных найдено лишь по одному гомологу танкиразы. в то время как у позвоночных имеется по два таких гена.

У 5.ротbе имеется ортолог белка Роt1 человека. В то же время у S. cereviseae белок, связывающий одноиепочечную часть теломерной ДНК, Сdс13, как и многие другие теломерные белки пекарских дрожжей, не гомологичен функционально сходному белку человека и S. ротbe, хотя в его пространственной структуре и наблюдается некоторое подобие белку Роt1. На рис… приведено строение теломерного комплекса у дрожжей.

Рис…. Белки теломерного комплекса у дрожжей.

Из представленного материала достаточно очевидно, что не всегда правомерно проводить параллели между строением теломерного нуклео-протеидного комплекса у человека и у модельных организмов, особенно S.cereviseae. Эволюция почкующихся дрожжей явно пошла в ином направлении, чем у одноклеточных, от которых произошли Меtazoa.