Модели нейродегенеративных болезней человека на мышах

· Болезнь Альцхаймера

à b-Амилоидный белок откладывается в головном мозге в виде сенильных бляшек, провоцируя гибель нейронов. Мыши APPSWE (2576) экспрессируют трансген, кодирующий предшественник b-амилоидного белка человека. У трансгенных мышей отложение мутантного белка сопровождается дегенерацией нервных клеток и нарушениями памяти, как у человека.

à Мутации пресенилина способствуют образованию амилоидогенных форм b-амилоидного белка.Трансгенные мыши Psen1^tm1Tak экспрессируют мутантный белок пресенилин 1 (PS1). У нокаутных мышей Psen2^tm1Ber экспрессия пресенилина 2 (PS2) блокирована.

· Болезнь Шарко – Мари – Тута — одна из форм невропатий — развивается при мутации гена коннексина, кодирующего белок щелевого контакта, что и было выяснено при изучении сходных мутаций у мышей.

· Боковой амиотрофический склероз

à У мышей-гомозигот по гену pmn (progressive motor neuropathy) развивается тяжёлая моторная невропатия. Введение таким мышам цилиарного нейротрофического фактора предупреждало патологическую гибель двигательных нейронов. Этот подход предложен для лечения бокового амиотрофического склероза.

à Мутантные мыши-гомозиготы wobbler по гену wr характеризуются рецессивным наследованием нейродегенеративного заболевания с прогрессирующей гибелью мотонейронов в шейном отделе спинного мозга.

Часть случаев семейной формы заболевания обусловлена доминантными мутациями гена SOD1, кодирующего фермент Cu/Zn супероксиддисмутазу 1. Трансгенные мыши G93A, экспрессирующие мутантный SOD1 (Gly93®Ala; глицин замещён на аланин в позиции 93), характеризуются прогрессирующей дегенерацией мотонейронов, как при боковом амиотрофическом склерозе человека.

· Болезнь Хантингтона — наследственное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся ®прогрессирующей гибелью нервных клеток в базальных ганглиях, особенно в хвостатом ядре и скорлупе. Патогенез заболевания связан с мутацией гена хантингтина HD. Модель заболевания — трансгенные мыши R6/2; мутированный HD содержит >150 повторов CAG кодонов и кодирует аберрантный белок с увеличенным полиглутаминовым треком.

· Спиномозжечковая атаксия. У SCA1 [ 82Q ] мышей избыточная экспрессия мутированного гена ATX1 (атаксин 1), вызывает дегенерацию грушевидных клеток Пуркинье и нейронов ствола мозга. Нормальный белок содержит от 6 до 44 остатков глутамина, аберрантный белок имеет полиглутаминовый трек из 82 остатков глутамина.

Таблица 1-8. Базы данных генетически модифицированных мышей