Обмен углеводов

► ГЛИКОЛИЗ – дихотомический распад глюкозы до 2-х молекул ПВК (пируват), которые:

1. в анаэробных условиях восстанавливаются в 2 ЛАКТАТА за счет гликолитической оксидоредукции, при участии НАДНН⁺ -зависимой ЛДГ (Лактатдегидрогеназы), т.е. происходит молочно-кислое брожение. При этом синтезируется 2 АТФ субстратным фосфорилированием (за счет энергии макроэргических субстратов: 1,3 дифосфоглицерат и фосфоенолпируват (ФЕП).

2. в аэробных условиях 2 ПВК окисляются в митохондриях в ПДГ-комплексе (Пируватдегидрогеназный комплекс) до 2 АцетилКоА с восстановлением 2 НАДНН⁺. Далее, каждая АцетилКоА окисляется в цикле Кребса до 2СО₂, что сопровождается восстановлением 3 НАДНН⁺, 1 ФАДН₂ и синтезом 1АТФ субстратным фосфорилированием (за счет энергии СукцинилКоА). Далее, восстановленные в ПДГ-комплексе и ц. Кребса НАДНН⁺ окисляются в ПДЦМХ (Полной Дыхательной цепи митохондрий) и на каждую НАДНН⁺ синтезируется по 2,5 АТФ, а ФАДН₂ окисляется в УДЦМХ (Укороченной Дыхательной цепи митохондрий), что обеспечивает синтез 1,5 АТФ. Также, в аэробных условиях за счет челночных механизмов: малат-аспартатного (сердце, печень, селезенка, почки) или глицерофосфатного (скелетная мускулатура, мозг), синтезируется еще 5 или 3 АТФ, соответственно.Таким образом, в аэробных условиях при распаде 1 молекулы глюкозы синтезируется в целом 30/32 АТФ, что в 15/16 раз эффективнее по сравнению с анаэробными условиями.

· В ПДГ-комплексе происходит окислительное декарбоксилирование ПВК до АцетилКоА с восстановлением НАДНН⁺ при участии 3 ферментов (пируват-декарбоксилаза, ацетиллипамид-трансфераза, дигидролипамид-дегидрогеназа) и 5 коферментов – ТПФ (В₁-тиамин), Липамид (Липоевая кислота), КоАSН (В₃-пантотеновая кислота), ФАД (В₂-рибофлавин), НАД⁺ (РР-никотинамид).

· В цикле Кребса происходит окислительный распад АцетилКоА до 2 СО₂, что сопровождается восстановлением 3 НАДНН⁺, 1 ФАДН₂ и синтезом 1 АТФ субстратным фосфорилированием за счет энергии СукцинилКоА. 3НАДНН⁺ далее окисляются в ПДЦМХ и это обеспечивает синтез 7,5 АТФ (на каждую по 2,5), а ФАДН₂ окисляется в УДЦМХ (Укороченной Дыхательной цепи), что обеспечивает синтез 1,5 АТФ. Т.о., на каждую АцетилКоА синтезируется по 10 АТФ: 1 АТФ – субстратным фосфорилированием (SФ) за счет энергии СукцинилКоА и 9 АТФ – окислительным (ОФ) в ДЦМХ.

· В ДЦМХ происходит синтез АТФокислительным фосфорилированием (ОФ) за счет энергии трансмембранного электрохимического протонного потенциала, который формируется при движении 2е- по компонентам ДЦМХ от восстановленных НАДНН⁺ или ФАДН₂ к О₂. При этом на каждую восстановленную НАДНН⁺ синтезируется 2,5 АТФ, а на ФАДН₂ – 1,5 АТФ. НАДНН⁺, окисляется ФМН -зависимой дегидрогеназой, а ФАДН₂ - КоQ.

Гликолитическая оксидоредукция – окислительно-восстановительный процесс, происходящий в гликолизе при анаэробных условиях, и объединяющий 2 реакции: в одной из которых НАД⁺ восстанавливается (при окислении ГАФ -глицероальдегидфосфат), а в другой НАДНН⁺ окисляется, восстанавливая ПВК в Лактат при участии НАДНН+ -зависимой ЛДГ.

Челночные механизмы: малат-аспартатный / глицерофосфатный - осуществляют перенос атомов водорода с цитозольной НАДНН⁺ в митохондрии на НАД⁺ / ФАД, что обеспечивает синтез в ДЦМХ5 / 3 АТФ, соответственно.

ФФК (фосфофруктокиназа) – аллостерический регуляторный фермент гликолиза: активируется АДФ и Н₃РО₄, а ингибируется – АТФ. От активности ФФК зависит скорость гликолиза и, соответственно, скорость синтеза АТФ.

► ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗ – новообразование ГЛЮКОЗЫ из неуглеводных субстратов – аминокислот, глицерина, лактата, которые превращаются в ПВК или ЩУК, и реакциями, обратными гликолизу, используются для синтеза глюкозы. Но, т.к. в гликолизе3 реакции – необратимые (гексокиназная, фруктокиназная, пируваткиназная), то в глюконеогенезе участвуют ферменты 3-х обходных путей: 1 - 6-фосфоглюкофосфатаза; 2 - 1, 6-дифосфофруктофосфатаза, 3 - пируваткарбоксилаза (биотин-зависимая, катализирует образование ЩУК) и ФЕП-карбоксикиназа.

► ГЛИКОГЕНОГЕНЕЗ – синтез гликогена из остатков глюкозы через образование УДФ-глюкозы. Гликоген – гомополисахарид с разветвленной структурой: в линейных участках остатки глюкозы соединяются через α(1, 4)-гликозидную связь, в точках ветвления – через α(1, 6). В печени: работает фермент 1 обходного пути, в результате при мобилизации гликогена глюкозо-6-фосфат дефосфорилируется и свободная глюкоза выходит в кровь, поддерживая постоянство уровня глюкозы в крови (3.3 – 5.5ммоль/л); в мышцах - фермент 1 обходного пути не работает и глюкозо-6-фосфат вступает в гликолиз, обеспечивая синтез АТФ для мышечного сокращения (происходит ГЛИКОГЕНОЛИЗ – полный распад гликогена).

Гликогенозы - наследственные энзимопатии, связанные с дефицитом активности ферментов (↓), катализирующих реакции обмена гликогена: 1). болезнь Гирке - ↓ активности фермента 1 обходного пути – 6-Ф-глюкофосфатазы; 2). агликогеноз - ↓ гликогенсинтазы; 3). болезнь Андерсена - ↓ гликоген-ветвящего фермента; 4). болезнь Мак-Адля - ↓ гликогенфосфорилазы в мышцах и др.

► ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ У/В ОБМЕНА: ①. ИНСУЛИН – белковый гормон, состоящий из А (21 а/к) и В (30 а/к) пептидных цепей, соединенных двумя дисульфидными связями. Инсулин активирует процессы утилизации глюкозы в тканях, влияя на ключевые ферменты: 1. гликолиза (гексокиназа, фруктокиназа, пируваткиназа); гликогеногенеза (гликогенсинтаза); и 2. апотомического распада (НАДФ⁺-зависимые дегидрогеназы: 6-фосфоглюкодегидрогеназа, 6-фосфоглюконатдегидрогеназа). При этом в тканях ↑: энергообмен, пластические процессы и запасание гликогена, а в крови уровень глюкозы - ↓.

②. Контринсулярные гормоны, напротив, вызывают гипергликемию (↑ уровня глюкозы в крови): глюкагон и стероидные гормоны – активируют ферменты 3-х обходных путей гликолиза (т.е. активируют глюконеогенез); глюкагон и АДРЕНАЛИН – активируют ключевой фермент распада гликогена – гликогенфосфорилазу.

· Цикл Кори - обеспечивает реутилизацию накопившегося при интенсивной мышечной работе Лактата, который окисляется в Пируват и далее: в печени включается в глюконеогенез и гликогеногенез, а в сердце – окисляется в МХ, обеспечивая синтез АТФ.

· Глюкозо-аланиновый цикл -обеспечивает взаимосвязь обмена глюкозы и аланина: Глюкоза гликолитически распадается до ПВК, которая восстановительным аминированием при участии В₆- зависимой аминотрансферазы превращается в Аланин. И наоборот, Аланин окислительным дезаминированием превращается в ПВК, которая вступает в глюконеогенез.

► АПОТОМИЧЕСКИЙ РАСПАД ГЛЮКОЗЫ – распад глюкозы (за счет отщепления первого углеродного атома в виде СО₂) до рибулозо-5-фОсфат с восстановлением 2 НАДФНН⁺.

рибулозо-5-ф необходим для синтеза нуклеотидов и их производных: ДНК, РНК, цАМФ, цГМФ, коферментов – НАД⁺, ФАД, КоАSН, SАМ и др., а НАДФНН⁺ участвует в реакциях восстановительного синтеза из АцетилКоА жирных кислот, холестерина, стероидных гормонов; участвует в микросомальном окислении (происходит инактивация ксенобиотиков); в реакциях восстановительного аминирования (кетокислоты превращаются в аминокислоты).Т.о., Апотомический распад имеет пластическое значение и эффективен в эмбриональных тканях, в быстро пролиферирующих клетках – эпителий кожи и слизистых, сперматогенный эпителий, в клетках костного мозга, в лактирующей молочной железе, в печени, коре надпочечников, жировой ткани.

► ПЕНТОЗОФОСФАТНЫЙ ПУТЬ ОБМЕНА ГЛЮКОЗЫ (ПФП) – Апотомический распад глюкозы + Неокислительная стадия, которая протекает только при накоплении рибулозо-5-Ф (в тканях, где преимущественно используется НАДФНН⁺: в коре надпочечников - для синтеза стероидных гормонов, в жировой ткани - для синтеза жирных кислот, в эритроцитах – для восстановления глутатиона - SH, инактивирующего активные формы кислорода, вызывающие преждевременный лизис э/ц). В неокислительной стадии: 3 рибулозо-5-Ф преобразуются в 2 глюкозо-6-Ф, при участии В₁ -зависимой транскетолазы и трансальдолазы, через промежуточное образование – седогептулозо-7-Ф, эритрозо-4-Ф, глицероальдегид-3-Ф, фруктозо-6-Ф.

► КЕТОГЕНЕЗ – синтез кетоновых тел в митохондриях из избыточных АцетилКоА, при дефиците ЩУК. Активируется кетогенез при Сахарном диабете, т.к. при ↓ Инсулина: снижается эффективность гликолиза и, соответственно, ↓ уровень ПВК и ЩУК, но активируется β–окисление жирных кислот, что сопровождается ↑ молекул АцетилКоА, которые при дефиците ЩУК все не могут окисляться в ц. Кребса и, конденсируясь, образуют кетоновые тела – ацетон, ацетоацетат, β-оксибутират. Развиваются кетонемия и кетонурия, запах ацетона от мочи и выдыхаемого воздуха. Выведение глюкозы (и кетоновых тел) с мочой вызывает при Сахарном диабете полиурию, дегидратацию, полидипсию.

► ПАТОЛОГИЯ У/В ОБМЕНА: ①. Дисахаридозы (мальабсорбция)– наследственные энзимопатии, связанные с дефицитом активности дисахаридаз (сахаразы, лактазы или мальтазы), расщепляющих соответствующие дисахариды: сахарозу (состоящую из глю и фру), лактозу (из гал и глю), мальтозу (из 2-х остатков глю). При этом развиваются гипогликемия, отставание в росте и умственном развитии.

②. Галактоземия, фруктозурия – наследственные энзимопатии, связанные с ↓ активности ферментов, участвующих в процессах взаимопревращения гексоз, что сопровождается нарушением превращения галактозы и фруктозы в глюкозу. Галактоземия связана с ↓ галактозо-1-фосфат-уридилилтрансферазы (образуется токсичный спирт галактитол, вызывающий катаракту). Фруктозурия может быть связана с ↓ фруктокиназы, фруктоальдолазы или глицероальдегидкиназы). При галактоземии и фруктозурии развиваются гипогликемия, отставание в физическом и умственном развитии.

③. Мукополисахаридозы - наследственные энзимопатии, связанные с ↓ активности лизосомальных ферментов, расщепляющих гликозаминогликаны - ГАГ (мукополисахариды): гиалуроновая кислота, дерматансульфаты, хондроитинсульфаты, кератансульфаты, гепарин. ГАГ являются гетерополисахаридами, которые состоят из повторяющихся димеров, включающих гексуроновую кислоту и N-ацетилгексозамин, соединенных через β-1, 3 / (1, 4)-гликозидные связи. Т.к. ГАГ являются ключевыми полисахаридами межклеточного вещества соединительной и костной тканей, то при нарушении их обмена происходит деформация скелета, суставов, костей черепа.

④. Сахарный диабет: 1). инсулинзависимый сахарный диабет I типа (ИЗСД) - ↓ инсулина вследствие ↓ его образования и секреции β–клетками (истинная недостаточность инсулина – аутоиимуное заболевание, сопровождающееся образованием аутоантител к β–клеткам поджелудочной железы, обычно развивается до 40 лет, встречается 〜 у 10% больных диабетом). В крови и моче отсутствует или выявляется низкий уровень инсулина и С-пептида (из 33 а/к). С-пептид в норме освобождается из проинсулина при его созревании в инсулин и экскретируется в кровь вместе с инсулином в эквимолярных количествах, при этом период полужизни инсулина составляет только 3- 10 мин., а С-пептида – 30 минут, а также печенью задерживается 2/3 инсулина, и поэтому соотношение инсулин/С-пептид в крови в норме составляет 1/3, следовательно величина уровня С-пептида в крови или моче позволяет достаточно точно оценить функциональное состояние β-клеток. 2). инсулиннезависимый сахарный диабет II типа (ИНСД) - развивается обычно у людей старше 40 лет, не связан с потерей способности β-клеток секретировать инсулин, большинство больных этой формой диабета страдают ожирением. Причинами ИНСД могут быть: 1.↓плотности и аффинитета инсулин-чувствительных рецепторов на клетках-мишенях (например, вследствие интернализации молекул рецептора путем эндоцитоза внутрь клетки, где происходит их распад в лизосомах, или за счет ковалентной модификации рецептора – фосфорилирования по остаткам серина/треонина), 2.↓количества переносчиков глюкозы в инсулинзависимых тканях – жировой, мышечной (ГЛЮТ4 – переносчик, регулируемый инсулином), 3. высокая активность инсулиназы, расщепляющей инсулин, 4. ↑ продукции контринсулярных гормонов (глюкагона, адреналина, глюкокортикоидов («стероидный» диабет), гормонов щитовидной железы («тиреоидный» диабет), гормонов аденогипофиза («гипофизарный» диабет). Симптомы: ↑ уровня глюкозы в крови - гипергликемия (норма: 3,3-5,5 ммоль/л), глюкозурия (при повышении уровня глюкозы в крови до уровня почечного порога 8-11 ммоль/л), полиурия, дегидратация, полидипсия, гипераминоацидемия, гипераминоацидурия, кетонемия, кетонурия → кетоацидоз (чаще при ИЗСД). Длительная гипергликемия приводит к неферментативному гликозилированию белков по остаткам лизина, аргинина, N-концевой а/к → изменение заряда и конформации этих белков → сопровождается нарушением их функций: в частности, гликозилируются Нв → НвА_1С (увеличивается в 2-3 раза, норма〜5%); гликозилируются кристалины хрусталика (происходит помутнение хрусталика, развивается катаракта); гликопротеины и протеогликаны базальных мембран: а). сосудов → развиваются ангипатии → поражение сосудов сердца, мозга, нижних конечностей; б). развивается базальная ретинопатия: расширение сосудов сетчатки, их хрупкость → кровоизлияния в сетчатку (частая причина слепоты при сахарном диабете); в). почечных канальцев → нефропатия → высокая протеинурия, гипоальбуминемия, отеки). При тяжелом диабете кетоз усиливается и развивается тяжелый метаболический ацидоз: ↓ рН крови → стимуляция дыхательного центра → быстрое, глубокое дыхание Куссмауля; ↓рН мочи, вследствие ↑ концентрации анионов кислот, что сопровождается значительной потерей Nа⁺ и К⁺, а потери электролитов и воды ведут к дегидратации, гиповолемии, гипотонии → может привести к развитию кетоацидотической комы (тошнота, рвота, заострение черт лица, западение глаз, олигурия или анурия → заторможенность → выключение сознания, атония мышц, отсутствие рефлексов). Причиной гиперосмолярной комы может быть резкое↑уровня глюкозы в крови, что вызывает ↑ осмотического давления, приводящее к потере сознания.

⑤. Несахарный диабет – связан с ↓ антидиуретического гормона – вазопрессина. Развивается полиурия, но в отличие от сахарного диабета отсутствует глюкозурия и плотность мочи – низкая.

⑥. Причины гипогликемии: алиментарная гипогликемия, галактоземия, фруктозурия, болезнь Гирке и другие гликогенозы, агликогеноз, дисахаридозы, инсулинома, передозировка инсулина. ⑥. Причины гипергликемии: сахарный диабет, феохромоцитома (опухоль мозгового вещества надпочечников, вырабатывающая ↑ адреналина); ↑ продукции АКТГ (при б-ни Иценко-Кушинга), ↑ кортизола (при кортикостероме).