K. ACVR1/ALK2: выбор объектов-мишеней для проведения терапии

«Уже столь многое известно о том, как действуют костные морфогенетические протеины, что пора создать препараты для блокировки какого-то определенного участка КМГП и таким образом предотвратить дальнейшее развитие этой ужасной, кошмарной болезни ”.

- Бригид Хоган (Roush, 1996)

Конечной целью проведения всех научных исследований ПОФ состоит в разработке таких способов лечения, которые останавливают или даже обращают вспять ход развития болезни. Предупреждение и лечение гетеротопной оссификации при ПОФ будет в конечном итоге будет основываться на одним из четырех, приведенных ниже принципов: нарушение индуктивных сигнальных путей, подавление воспалительных пусковых механизмов, изменение соответствующих остеоклеток - предшественников в тканях-мишенях и/или модификация тканевой среды с целью снижения ее проницаемости для гетеротопного остеогенеза.

Идентификация возвратной гетерозиготной точечной миссенс-мутации, вызывающей классической формы ПОФ у больных, дает возможность определить мишень для специфического хорошо обоснованного фармацевтического вмешательства на критическом участке сигнального пути. Открытие гена ПОФ выделяет ACVR1/ALK2 как восприимчивую фармацевтическую мишень для лечения ПОФ.

Вселяющие надежды терапевтические стратегии, направленные на ингибирование сигнальной системы КМГП основаны на применении технологии ингибирования РНК, моноклональных антител, направленных против ACVR1/ALK2 и компактных пероральных избирательных ингибиторов передачи сигналов (типа ST) ACVR1/ALK2 (Shore et al., 2006; Kaplan, 2006; Fukada et al., 2007; Kaplan et al., 2007; Shen et al., 2007; Kaplan et al., 2008; Yu et al., 2008).

Недавно было выявлено, что дорсоморфин является мощным пероральным ингибитором передачи сигналов КМГП (Yu et al., 2008). Дорсоморфин и его производные также являются мощными ингибиторами рецепторов тип 1 КМГП в тканях, пораженных ПОФ (Fukada et al., 2007). Предварительные результаты исследований на животных моделях беспорядочной активности ACVR1/ALK2 показывают, что ингибиторы передачи сигналов типа ST являются мощными ингибиторами гетеротопной оссификации (Cuny et al., 2008; and Personal Communication). Дальнейшее проведение широких исследований с помощью реальных моделей ПОФ на подопытных животных потребуется для более точного определения потенциальной эффективности и безопасности метода.

Сейчас еще преждевременно утверждать, какой из вышеприведенных методов или сочетаний таких методов окажется наиболее эффективным: все они проходят тщательное изучение в лабораторных условиях. Значительные совместные усилия исследователей ПОФ по всему миру направлены на решение именно этой проблемы, а подробные отчеты о проведенных работах опубликованы в Семнадцатом годовом отчете об осуществлении совместного научно-исследовательского проекта по ПОФ (Kaplan, Pignolo et al., 2008), а также в других публикациях.