Хромосомные мутации, их разнообразие и проявление в форме синдромов

Хромосомные болезни. Известно около 300 хромосомных синдромов, которые могут быть обусловлены изменением числа хромосом – аутосом (синдром Дауна) или половых хромосом (синдромы: Шерешевского – Тернера, Кляйнфельтера). Если обнаруживается одна лишняя хромосома (46+1), то это трисомия. Например синдром Дауна возникает при трисомии по 21 хромосоме (обозначают 21+).

Впервые открытие того, что синдромы врождённых пороков развития могут быть обусловлены отклонениями в составе хромосом, произошло в 1959 г. на болезни Дауна, клиническое описание которой было сделано ещё в прошлом веке. Открытие последовало за разработкой к концу 50-х годов эффективных методов определения числа и морфологии хромосом в клетках человека и млекопитающих.

Синдром Клайнфельтера – это группа клинически сходных отклонений в половом, соматическом и психическом развитии, которые развиваются у индивидуумов мужского пола при полных или частичных Х- или Y- полисомиях. Его суммарная частота 2,5 на 1000 живорожденных мальчиков.

Если одной хромосомы не хватает (46-1=45) – это моносомия. Если моносомия у женщин по половым хромосомам, то обозначают ХО.

Часты синдромы Шерешевского - Тернера (частота 0,7 на 1000 новорожденных девочек) и трипло-Х (1,4 на 1000 девочек). Клинические проявления синдрома в виде отставания в росте, отклонений в строении лица, шеи и др. проявляются в ранние годы, но основная симптоматика, выражающаяся в отсутствии развития или недоразвития вторичных половых признаков, в первичной аменорее, развивается в годы полового созревания. Взрослые пациенты бесплодны.

Наиболее частой из них и достаточно известной среди врачей и населения является трисомия по хромосоме 21, или болезнь Дауна.

На втором месте по частоте находится трисомия по хромосоме 18, или синдром Эдвардса. Она встречается в 10 раз реже болезни Дауна, пороки развития тяжелее; такие младенцы погибают в основном на первом году жизни.

Ещё реже, с частотой 7:100 000, рождаются живые дети с трисомией по хромосоме 13 (синдром Патау). Очень редки также трисомии по аутосомам 8 и 9.

Изменение числа половых хромосом оказывают менее вредное влияние на организм, чем аномалии аутосом. Большинство аутосомных хромосомных мутаций летально, в связи с чем эмбрион погибает на ранних сроках беременности.

Не только изменение числа хромосом, но и аномалии их структуры (делеции) вызывают хромосомные заболевания.

Этиологическими факторами хромосомной патологии являются все виды хромосомных мутаций и некоторые геномные мутации.

Что касается хромосомных мутаций, то все их типы (делеции, дупликации, инверсии, транслокации) обнаружены у человека. С клиническо-цитогенетической точки зрения делеция в одной из гомологичных хромосом означает нехватку участка или частичную моносомию по этому участку, а дупликация - избыток или частичную трисомию. Современные методы молекулярной цитогенетики позволяют выявлять мелкие делеции на уровне гена, и, таким образом, стирается грань между разделением генной и хромосомной патологии.

Если транслокация является реципроктной (взаимной) без потери участков вовлеченных в нее хромосом, то она называется сбалансированной. Она, как и инверсия, не вызывает патологических эффектов у носителя. Однако в результате сложных механизмов кроссинговера и редукции число хромосом при образовании гамет у носителей сбалансированных транслокаций и инверсий могут образовываться несбалансированные гаметы, т.е. гаметы с частичной дисомией, или с частичной нуллисомией, либо с той и другой аномалиями из разных участков (в норме каждая гамета моносомна).

Транслокация между двумя акроцентрическими хромосомами с потерей их коротких плеч приводит к образованию одной метацентрической хромосомы вместо двух акроцентрических.

Такие транслокации называются робертсоновскими. Формально их носители имеют моносомию по коротким плечам двух акроцентрических хромосом. Однако такие носители здоровы, потому что потеря коротких плеч двух акроцентрических хромосом компенсируется работой таких же генов в остальных 8 акроцентрических хромосомах. У носителей робертсоновских транслокаций может образовываться 6 типов гамет (рис 5.1), однако нуллисомные гаметы должны приводить к моносомии по аутосомам в зиготе, а также зиготы не развиваются.

Клиническая картина простых и транслокационных форм трисомий по акроцентрическим хромосомам одинаковая.

В случае концевых делеций в обоих плечах хромосомы возникает кольцевая хромосома. У индивида, унаследовавшего кольцевую хромосому от одного из родителей, будет частичная моносомия по двум концевым участкам хромосомы. Иногда разрыв хромосомы проходит через центромеру. Каждое плечо, разъединенное после репликации, имеет две сестринские хроматиды, соединенные оставшейся частью центромеры. Сестринские хроматиды одного и того же плеча становятся плечами одной хромосомы (рис 5.2). Со следующего митоза эта хромосома начинает реплицироваться и передаваться из клетки в клетку как самостоятельная единица наряду с остальным набором хросомом. Такие хромосомы называют изохромосомами. У них одинаковые по набору генов плечи. Недавно у человека обнаружено явление однородительских дисомий. У таких индивидов число хромосом по всем парам нормальное. Однако одна пара представлена хромосомами от одного и того же родителя. Это происходит следующем образом. Возникшая в процессе гаметогенеза дисомия в гамете по определенной хромосоме, возникшая за счет нерасхождения хромосом, при оплодотворении приводит к трисомии. Однако по неясным пока причинам третья хромосома может элиминироваться на ранних стадиях дробления. Если этой хромосомой будет хромосома из нормальной гаметы, то у зародыша остануться две хромосомы одного родителя.

Синдром Дауна (СД), трисомия-21, - наиболее изученная хромосомная болезнь. Описана врачом в 1866 г. и названа им монголизмом. [ The Metabolic Basis of Inherited Disease,1983 ]. Частота СД среди новорожденных равна 1:700 - 1:800, не имеет какой-либо временной, этнической или географической разницы при сравнении одинакового возраста родителей. Частота рождения детей с СД зависит от возраста матери и в меньшей мере от возраста отца.[ Мюнтцинг А.,1967 ]. Генетические дефекты, лежащие в основе синдрома Дауна, - самая частая причина врожденных пороков развития и умственной отсталости. Распространенность синдрома Дауна велика: он обнаруживается у 1 из 670 новорожденных. Примерно в 94% случаев синдром обусловлен трисомией по 21-й хромосоме. У 3% больных наблюдается мозаицизм. В остальных случаях синдром вызван спорадической или наследуемой транслокацией 21-й хромосомы. Как правило, такие транслокации возникают в результате слияния центромеры 21-й хромосомы и другой акроцентрической хромосомы. Фенотип больных определяется трисомией 21q22. Повторный риск рождения ребенка с синдромом Дауна у родителей с нормальным кариотипом составляет около 1%. Повторный риск у лиц с мозаицизмом и носителей сбалансированной транслокации существенно выше. Пожилой возраст матери - единственный фактор риска, для которого четко установлена связь с синдромом Дауна.

После 35 лет существенно возрастает вероятность рождения детей с СД надо принимать во внимание распределение рожающих женщин по возрасту (доля женщин, рожающих после 35 лет, из общего числа рожающих). Это распределение меняется иногда в течение 2 - 3 лет для одного и того же населения (например, при резком изменении экономической ситуации в стране). В связи с уменьшением в 2 раза числа женщин, рожающих после 35 лет, в последние 15 лет в Белоруссии и России количество детей с СД снизилось на 17 - 20%. В литературе описана "пучковость" рождения детей в определенные промежутки времени в некоторых странах (городах, провинциях). Эти случаи, скорее, можно объяснить стохастическими колебаниями спонтанного уровня нерасхождения хромосом, чем воздействием предполагаемых этиологических факторов (вирусная инфекция, низкие дозы радиации, хлорофос).

Для взрослых с трисомией по 21-й хромосоме характерно раннее развитие болезни Альцгеймера. Если у больных женщин рождаются дети, то у каждого второго ребенка диагностируют трисомию по 21-й хромосоме. Некоторые хромосомные аномалии, в частности синдром Дауна (трисомия по 21-й хромосоме), предрасполагают к развитию острых миелоидных лейкозов.

Цитогенетические варианты СД разнообразны. Однако основную долю (94 - 95%) составляют случаи простой полной трисомии-21 как следствие нерасхождения хромосом в мейозе. При этом вклад материнского нерасхождения в эти гаметические формы болезни составляет 80%, а отцовского - только 20%. Причины такой разницы неясны. Небольшая (около 2%) доля детей с СД имеют мозаичные формы(47+21/46). Примерно 4% больных СД имеют транслокационную форму трисомии по типу робертсоновских транслакаций между акроцентриками (D/21 и G/21). Почти 50% транслокационных форм наследуется от родителей-носителей, и 50% - это транслокации, возникшие de novo.

Соотношение мальчиков и девочек среди новорожденных с СД составляет 1:1. Клиническая симптоматика СД разнообразна: это и врожденные пороки развития, и нарушения постнатального развития нервной системы, и вторичный иммунодефицит и т.п. Дети с СД рождаются в срок, но с умеренно выраженной пренатальной гипоплазией (на 8 - 10% ниже средних величин). Многие симптомы СД заметны при рождении, в последующем они проявляются более четко. Квалифицированный педиатр ставит правильный диагноз СД в родильном доме не менее чем в 90% случаев. Из черепно-лицевых дизморфий отмечаются монголоидный разрез глаз (по этой причине СД долго называли монголоидизмом), круглое уплощенное лицо, плоская спинка носа, эпикант, крупный (обычно высунутый) язык, брахицефалия, деформированные ушные раковины. Характерна мышечная гипотония в сочетании с разболтанностью суставов. Часто встречаются врожденный порок сердца, клинодактилия, характерные изменения дерматоглифики (четырехпальцевая или обезьянья складка на ладони, две кожные складки вместо трех на мизинце, высокое положение трирадиуса и др.). Пороки желудочно-кишечного тракта встречаются, но редко. Встречаемости какого-либо симптома в 100 % случаев не наблюдается. В таблице 5.1 и таблице 5.2 представлены частоты встречаемости внешних признаков СД и основных врожденных пороков внутренних органов.

На основе того, что в 21-ой хромосоме картируется трифункциональный фермент, т.е. ферментативные активности, катализирующие три этапа биосинтеза пуриновых нуклеотидов de novo, было высказано предположение [ Patterson D.,1981 ], что молекулярно-биохимической основой болезни Дауна является увеличение дозы гена именно этого трифункционального фермента, что приводит к "сверхсинтезу" пуриновых нуклеотидов. Действительно, у таких больных содержание пуринов в сыворотке крови превышает норму. Однако, при старении культуры фибробластов 4 мужчин, один из которых имел трисомию,а другой - моносомию 21-ой хромосомы,выяснилось [ Hards R.C.,1986 ], что активность глицинамидробонуклеотидсинтетазы в обоих типа 1,64 раза, что превышает различие в активности фермента между трисомными и дисомными (диплоидными) клетками [ Bartley J.,1980 ].Эти данные свидетельствуют о незначительной роли повышенной дозы гена трифункционального фермента на его выражение. Действительно [ Aimi J.,1990 ], количества мРНК в культивируемых фибробластах здоровых и больных болезнью Дауна людей были близки. Следовательно, увеличенная доза гена трифункционального фермента при трисомии 21-ой хромосомы мало влияет на скорость выражения этого гена. Итак, болезнь Дауна не обусловлена вызванным трисомией 21 хромосомы увеличением дозы гена, кодирующего трифункциональный фермент пути биосинтеза пуриновых нуклеотидов de novo.

Диагноз СД ставится на основании величины встречаемости сочетания нескольких симптомов (см. табл. 5.1 и табл. 5.2). Следующие 10 признаков наиболее важны для постановки диагноза, наличие 4-5 из которых достоверно указывает на наличие СД:

1)уплощение профиля лица (90%);

2) отсутствие рефлекса Моро (85%);

3) мышечная гипотония (80%);

4) монголоидный разрез глазных щелей (80%);

5) избыток кожи на шее (80%);

6) разболтанность суставов (80%);

7) диспластичный таз (70%);

8) диспластичные ушные раковины (60%);

9) клинодактилия мизинца (60%);

10) четырехпальцевая сгибательная складка ладони (45%).

Большое значение для диагностики имеет оценка динамики физического и умственного развития ребенка. При СД и то, и другое задерживается. Рост взрослых больных на 20 сантиметров ниже среднего. Особенно проявляется задержка в умственном развитии до уровня имбецильности, если не применятся специальные методы обучения. Дети с СД ласковые, внимательные, послушные, терпеливые при обучении. Реакция детей с СД на окружающую среду очень низкая в связи со слабым клеточным и гуморальным иммунитетом, снижением репарации ДНК, недостаточной выработкой пищеварительных ферментов, ограниченными компенсаторными возможностями всех систем. По этой причине дети с СД часто болеют пневмониями, тяжело переносят детские инфекции. У них отмечается нарушение питания, выражен авитаминоз.

Врожденные пороки внутренних органов, сниженная приспособленность детей с СД часто приводят к летальному исходу в первые 5 лет. Следствием измененного иммунитета и недостаточности репарационных систем (для поврежденной ДНК) являются лейкозы, часто встречающиеся у больных СД.

Дифференциальная диагностика проводится с врожденным гипотиреозом, другими формами хромосомных аномалий.

Цитогенетическое исследование у детей показано и при подозрении на СД, и при клинически установленном диагнозе, поскольку цитогенетическая характеристика пациента необходима для прогноза здоровья будущих детей у родителей и их родственников.

Лечебная помощь детям с СД многопланова и неспецифична. Врожденные пороки сердца устраняются оперативно. Постоянно проводится общеукрепляющее лечение. Питание должно быть полноценным. Необходимы внимательный уход за дольным ребенком, защита его от действия вредных факторов окружающей среды (простуда, инфекции). Большие успехи в сохранении детей с СД и их развития достигнуты с помощью специальных методов обучения, укрепления физического здоровья с раннего детства, некоторых форм лекарственной терапии, направленных на улучшение функций ЦНС. Многие люди с трисомией-21 способны теперь вести самостоятельную жизнь, овладевают несложными профессиями, создают семьи.

Некоторые хромосомные аномалии, в частности синдром Патау (трисомия по 13-й хромосоме), предрасполагают к развитию острых миелоидных лейкозов.

Синдром Патау (СП) выделен в самостоятельную нозологическую форму в 1960 г. в результате генетического исследования, проведенного у детей с врожденными пороками развития.

Трисомия по 13-й хромосоме (синдром Патау) обнаруживается у новорожденных с частотой около 1:5000 - 1:7000 и связана с широким спектром пороков развития. Наиболее распространенные дефекты: микрофтальмия или анофтальмия, расщелины верхней губы и твердого неба, наличие непарной резцовой кости, голопрозэнцефалия. Эндокринные нарушения: гипопитуитаризм, гетеротопия поджелудочной железы, гипоплазия наружных половых органов.

Цитогенетические варианты этого синдрома следующие. Простая полная трисомия-13 как следствие нерасхождение хромосом в мейозе у одного из родителей (главным образом у матери) встречаются у 80 - 85% больных. Остальные случаи обусловлены в основном передачей дополнительной хромосомы (точнее ее длинного плеча) в робертсоновских транслокациях типа D/13 и G/13. Другие цитогенетические варианты (мозаицизм, изохромосома, неробертсоновские транслокации) обнаружены, но они встречаются крайне редко. Клиническая и патологоанатомическая картины простых трисомных форм и транслакоционных не различается.

Соотношение полов при СП близко к 1:1. Дети с СП рождаются с истинной пренатальной гипоплазией (на 25 - 30% ниже средних величин), которую нельзя объяснить небольшой недоношенностью (средний срок беременности 38,3 нед). Характерным осложнением беременности при вынашивании плода с СП является многоводие: оно встречается почти в 50% случаев СП.

Для СП характерны множественные врожденные пороки развития головного мозга и лица. Это патогенетическая единая группа ранних (и, следовательно, тяжелых) нарушений формирования головного мозга, глазных яблок, костей мозговой и лицевой частей черепа. Окружность черепа обычно уменьшена, встречается и тригоноцефалия. Лоб скошенный, низкий; глазные щели узкие, переносье запавшее, ушные раковины низко расположенные и деформированные. Типичный признак СП - это расщелины верхней губы и неба (обычно двухсторонние). Всегда обнаруживаются пороки нескольких внутренних органов в разной комбинации: дефекты перегородок сердца, незавершенный поворот кишечника, кисты почек, аномалии внутренних половых органов, дефекты поджелудочной железы. Как правило, наблюдается полидактилия (чаще двухсторонняя и на руках) и флексорное положение кистей. Частота встречаемости разных симптомов у детей с СП представлена в табл. 5.3 Клиническая диагностика СП основывается на сочетании характерных пороков развития. При подозрении на СП показано ультразвуковое исследование всех внутренних органов.

В связи с тяжелыми врожденными пороками развития большинство детей с СП умирают в первые недели или месяцы (95% - до 1 года). Однако некоторые больные живут в течение нескольких лет. Более того, в развитых странах отмечаются тенденция увеличения продолжительности жизни больных СП до 5 лет (около 15% детей) и даже до 10 лет (2 - 3% детей). Другие синдромы врожденных пороков развития (синдромы Меккеля и Мора, тригоноцефалия Опитца) по отдельным признакам совпадают с СП. Решающим фактором в диагностике является исследование хромосом. Цитогенетическое исследование показано во всех случаях, в том числе у умерших детей. Точный цитогенетический диагноз необходим для прогноза здоровья будущих детей.