Этот синдром назван в честь парижского терапевта Августина Жильбера (1858— 1927) [22, 53]. Синдром определяют как доброкачественную семейную неконъюгированную гипербилирубинемию умеренной выраженности [уровень билирубина в сыворотке в пределах 17—85 мкмоль/л (1—5 мг%)], не связанную с гемолизом и имеющую доброкачественное течение. Гипербилирубинемия носит семейный характер и не сопровождается нарушением биохимических показателей функции печени и её гистологической картины. В популяции частота синдрома Жильбера составляет 2—5%. Он может быть случайно выявлен при профилактическом медицинском обследовании либо при обследовании по поводу другого заболевания (например, вирусного гепатита). Прогноз благоприятный. Желтуха выражена умеренно и имеет интермиттирующий характер. Она может усиливаться после интеркуррентных инфекций или после голодания, иногда сопровождается слабостью, тошнотой и часто неприятными ощущениями в области печени. Эти симптомы, возможно, выражены не более, чем у здоровых людей без гипербилирубинемии [34]. Каких-либо других симптомов при обследовании обычно выявить не удаётся, селезёнка не пальпируется.
Таблица 12-3. Изолированное повышение уровня билирубина в сыворотке
Тип билирубина | Диагностические критерии |
Неконъюгированный | |
Гемолиз | Спленомегалия. Мазки крови. Ретикулоцитоз. Проба Кумбса |
Синдром Жильбера | Семейный характер. Уровень билирубина в сыворотке повышается при голодании и снижается при приёме фенобарбитала. При биопсии печени изменения отсутствуют, но можно выявить снижение содержания ферментов, осуществляющих конъюгацию. Активность трансаминаз нормальная |
Синдром Криглера—Найяра: тип 1 | Отсутствие в печени ферментов, осуществляющих конъюгацию. Приём фенобарбитала неэффективен. Смерть обычно наступает в раннем возрасте на фоне ядерной желтухи |
тип 2 | Отсутствие в печени ферментов, осуществляющих конъюгацию, или снижение их содержания. Приём фенобарбитала эффективен |
Конъюгированный | |
Синдром Дубина-Джонсона | При биопсии печень чёрного цвета. При холецистографии нет накопления контрастного вещества. Повторное повышение уровня красителя при бромсульфалеиновой пробе |
Синдром Ротора | При биопсии печени патологические изменения не выявляются. Холецистографическая картина нормальная. При бромсульфалеиновой пробе краситель не захватывается |
При синдроме Жильбера снижается связывание билирубина с глюкуроновой кислотой в печени [3] до 30% от нормального. В жёлчи увеличивается содержание преимущественно моноглюкуронида билирубина и в меньшей степени — диглюкуронида. Экспериментальной моделью этого заболевания служат боливийские беличьи обезьяны [38].
В основе синдрома Жильбера лежит генетический дефект — наличие на промоторном участке (А(ТА)^ТАА) гена, кодирующего УДФГТ 1*1 (см. рис. 12-4), дополнительного динуклеотида ТА, что приводит к образованию участка (А(ТА)^ТАА) [6, 31]. Этот дефект наследуется по аутосомно-рецессивному типу, поэтому для развития заболевания больной должен быть гомозиготным по этому аллелю. Полагают, что удлинение промоторной последовательности нарушает связывание фактора транскрипции IID, что приводит к уменьшению образования фермента УДФГТ 1. Однако одного только снижения синтеза ферментов недостаточно для развития синдрома Жильбера; необходимо также наличие других факторов, например, скрытого гемолиза и нарушения транспорта билирубина в печени [40]. Поэтому при синдроме Жильбера отмечается также небольшое нарушение выделения бромсульфалеина (БС) и толбутамида (препарат, который не подвергается конъюгации).
В клетках периферической крови выявляются нарушения, напоминающие смешанную порфирию, вероятно вследствие увеличения концентрации билирубина в клетках печени [29].
Синдром Жильбера может сочетаться с семейным повышением активности ЩФ кишечного происхождения [28].
Если парацетамол не связывается с глюкуроновой кислотой, он катаболизируется в системе ци-тохрома Р450 с образованием токсичного метаболита. При синдроме Жильбера наследственная недостаточность УДФГТ предрасполагает к проявлению токсического действия парацетамола, особенно при приёме его больших доз [13].
Специальные диагностические пробы при синдроме Жильбера включают пробу с голоданием (повышение уровня билирубина в сыворотке на фоне голодания; рис. 12-10) [35], пробу с фенобарбиталом (приём фенобарбитала, индуцирующего конъюгирующие ферменты печени, вызывает снижение уровня билирубина; рис. 12-11), пробу с никотиновой кислотой (внутривенное введение никотиновой кислоты, которая уменьшает осмотическую резистентность эритроцитов, вызывает повышение уровня билирубина) [40].
Рис. 12-10. Синдром Жильбера. На фоне диеты, содержащей всего 400 ккал, уровень неконъюгированного билирубина в сыворотке повышается [35].
Тонкослойная хроматография выявляет значительно более высокую долю (по сравнению с нормой) неконъюгированного билирубина при хроническом гемолизе или хроническом гепатите, что имеет диагностическое значение [45]. При биопсии печени выявляют снижение содержания конъюгирующих ферментов [З]. Однако синдром Жильбера обычно удаётся диагностировать, не прибегая к этим специальным методам исследования.
Продолжительность жизни при синдроме Жильбера не ниже, чем у здоровых людей, поэтому какого-либо лечения не требуется и больного достаточно лишь успокоить. Гипербилирубинемия сохраняется пожизненно, однако повышения смертности не происходит [34].
Уровень билирубина в сыворотке можно снизить с помощью фенобарбитала [4], но поскольку желтуха обычно выражена незначительно, то косметический эффект от такого лечения отмечается лишь у немногих больных. Необходимо предупредить больных, что желтуха может появиться после интеркуррентных инфекций, повторных рвот и пропущенного приёма пищи. Для страхования жизни таких больных важно знать, что они относятся к группе обычного риска.
Рис. 12-11. Синдром Жильбера. Влияние фенобарбитала (60 мг 3 раза в сутки) на уровень билирубина в сыворотке [4].