Синдром Криглера—Найяра

При этой форме семейной негемолитической желтухи уровень неконъюгированного билируби­на в сыворотке очень высок [12]. В печени можно выявить недостаточность конъюгирующего фер­мента. Концентрация пигмента в жёлчи минималь­ная. Несмотря на токсические проявления гипер­билирубинемии, проба с БС отрицательная.

Тип 1

Синдром Криглера—Найяра типа 1 наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В печени отсут­ствует активность конъюгирующего фермента, в жёлчи —конъюгированный билирубин. В сыворот­ке не обнаруживаются глюкурониды билирубина [32]. Поскольку уровень билирубина в сыворотке со временем стабилизируется, следует предполо­жить существование альтернативного пути мета­болизма билирубина.

На молекулярном уровне дефект локализуется в одном из пяти экзонов (1А-5) гена УДФГТ 1*1 (см. рис. 12-4). При изучении мутаций, свойственных синдрому Криглера—Найяра типа 1, на клетках линии COS или на фибробластах не отмечено конъ­югации билирубина [25, 46].

Обычно, хотя и не всегда, больные погибают в течение первого года жизни на фоне ядерной жел­тухи. Приём фенобарбитала неэффективен. Крово­пускания и плазмаферез, применявшиеся для сни­жения уровня билирубина в сыворотке, давали лишь временный эффект. При фототерапии уровень би­лирубина в сыворотке удаётся снизить почти на 50%; этот метод лечения можно применять амбулаторно [19]. В течение первого или второго десятилетия жизни в любой момент может развиться энцефало­патия (ядерная желтуха). После трансплантации печени обмен билирубина нормализуется, гипер­билирубинемия исчезает, прогноз улучшается [48]. Трансплантацию следует проводить в молодом воз­расте, особенно если проведение фототерапии не­возможно [51].

У крыс Gunn, мутантной линии породы Вистар, у которых билирубин-УДФГТ отсутствует, разви­вается неконъюгированная гипербилирубинемия. Наследственный дефект соответствует синдрому Криглера-Найяра типа 1 и заключается в делеции в гене, общем для всех УДФГТ, что приводит к преждевременному появлению стоп-кодонов и синтезу дефектных неактивных изоформ УДФГТ [17]. У крыс при исследовании плацентарной ДНК удаётся проводить пренатальную диагностику не­достаточности УДФГТ [24]. Можно надеяться, что такой подход окажется полезным и для выявления синдрома Криглера—Найяратипа 1 у человека, хотя характер мутаций делает его более сложным, чем у крыс. В эксперименте на крысах Gunn внутрибрю­шинное введение изолированных гепатоцитов в микрокапсулах позволяло уменьшить гипербили­рубинемию [14|.

Тип 2

Синдром Криглера—Найяра типа 2 также насле­дуется по аутосомно-рецессивному типу. Актив­ность фермента, осуществляющего конъюгацию билирубина в печени, значительно снижается (до 10% от нормальной и менее) и не определяется обычными методами. Назначение фенобарбитала приводит к выраженному эффекту, и больные до­живают до взрослого возраста [23].

При анализе ДНК гена УДФГТ 1*1 (см. рис. 12-4) выявлены мутации в экзонах 1А-5 [7, 25]. Тем не менее при изучении экспрессии этих мутантных генов выявлена остаточная активность фермента, и этим объясняются менее высокая, чем при син­дроме Криглера—Найяра типа 1, билирубинемия, наличие глюкуронидов в моче и эффективность лечения фенобарбиталом.

У некоторых родственников больных с синдро­мом Криглера—Найяра выявляется повышение уров­ня билирубина в сыворотке, которое хотя и не столь высокое, как у больных, но превышает его уро­вень при синдроме Жильбера [31]. Анализ гена УДФГТ 1*1 позволяет предположить, что у таких пациентов имеется смешанная гетерозиготность: в одном из аллелей имеется мутация ТАТАА, свой­ственная синдрому Жильбера, а в другом — мута­ция, свойственная синдрому Криглера-Найяра [б].

Синдром Криглера—Найяра типа 2 не всегда протекает доброкачественно, и для обеспечения уровня билирубина ниже 450 мкмоль/л (26 мг%) требуется сочетание фототерапии с назначением фенобарбитала.

Различить типы 1 и 2 синдрома Криглера—Найя­ра не всегда бывает легко. Отдифференцировать их можно, оценив эффективность лечения фено­барбиталом путём определения фракций билиру­бина с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии [36]. Кроме того, различить эти типы можно, определяя содержание в жёлчи жёлч­ных пигментов после назначения фенобарбитала. При типе 2 уровень билирубина в сыворотке и доля неконъюгированного билирубина снижаются, а содержание моно- и диконъюгатов в жёлчи увели­чивается. При 1 типе уровень билирубина в сыво­ротке не снижается, а в жёлчи выявляется пре­имущественно неконъюгированный билирубин [47]. По-видимому, в будущем диагностика будет основываться на экспрессии in vitro мутантной ДНК больных [46].