Режим отдыха, диета или приём витаминов не оказывают лечебного действия. Пожилые больные с посттрансфузионной HCV-инфекцией обычно умирают от других причин до развития печёночной недостаточности. Эти больные нуждаются во внимании и психологической поддержке. Другим необходима противовирусная терапия, обычно лимфобластоидным или рекомбинантным ИФН-a [160] (рис. 17-31, 17-32). Стойкий эффект проявляется нормализацией активности АлАТ, исчезновением HCV-PHK через 1 год после прекращения лечения ИФН и снижением активности процесса в печени поданным гистологического исследования. При частичном эффекте лечения определяется не нормализация активности АлАТ, а лишь её снижение.
Результаты лечения, к сожалению, нельзя считать удовлетворительными. Нормализация активности сывороточных трансаминаз во время лечения отмечается у 50% больных; при этом у 50% из них в дальнейшем наблюдаются обострения, так что стойкого эффекта удаётся достичь только у 25% больных (рис. 17-33) [43, 51, 121]. Если для мониторинга использовать уровень HCV-PHK в сыворотке, то эффективность лечения окажется ниже.
|
|
Рис. 17-31. Алгоритм ведения HCV-положительных больных.
Рис. 17-32. Больной хроническим гепатитом С получал по 3 млн ЕД рекомбинантного ИФН-a 3 раза в неделю подкожно в течение 1 года. Активность АсАТ и АлАТ снизилась и сохранялась нормальной после прекращения лечения ИФН. Тест на HCV-PHK стал отрицательным.
Рис. 17-33. Введение 3 млн ЕД ИФН 3 раза в неделю в течение 6 мес при хроническом гепатите С приводит к нормализации активности сывороточных трансаминаз в течение 2 мес; отмена препарата сопровождается обострением.
Результаты можно оценивать, определяя активность АлАТ в динамике. К сожалению, этот показатель недостаточно точно отражает эффект лечения [130]. Существенное значение имеет определение HCV-PHK в динамике [НО]. Биопсия печени до начала лечения позволяет верифицировать диагноз. Не следует начинать лечение больных, у которых биопсия печени выявляет минимальное поражение, а HCV-PHK при исследовании методом ПЦР отсутствует. У больных циррозом печени вероятность достичь улучшения при лечении крайне мала.
Подбор больных для лечения очень сложен и требует учёта многих факторов (табл. 17-22) [29,153]. К благоприятным факторам, связанным с больным, относятся женский пол, отсутствие ожирения и нормальная активность ГГТП сыворотки [20], малая давность инфицирования и отсутствие гистологических признаков цирроза [91]. Благоприятными факторами, связанными с вирусом, являются низкий уровень виремии [67], генотип II или III [166] и однородность вирусной популяции [95].
|
|
Неудовлетворительные результаты, связанные с генотипом 1b, относят за счёт мутаций гена N55A [57].
Принятая схема лечения ИФН-а предусматривает инъекции 3 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 6 мес. До сих пор нет ясности в том, можно ли улучшить результаты, изменив схему лечения, например увеличив дозу или продолжительность лечения. В контролированном исследовании больные с хроническим гепатитом ни А ни В получали начальный курс ИФН по 3 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 6 мес [144] (табл. 17-23). Они были распределены на 3 группы: в 1-й группе терапия была продолжена еще 6 мес, во 2-й препарат применялся в меньшей дозе в течение 12 мес и в 3-й назначали плацебо. Наблюдение осуществлялось на протяжении 19—42 мес. У значительной части больных, получавших по 3 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 12 мес, нормализовалась активность АлАТ, сыворотка стала HCV РНК-отрицательной и улучшилась гистологическая картина.
Таблица 17-22. Факторы, связанные с благоприятным эффектом противовирусной терапии при хронической HCV-инфекции
Факторы, связанные с больным
Возраст моложе 45 лет
Женский пол
Отсутствие ожирения
Давность инфицирования менее 5 лет
Отсутствие коинфекции HBV
Отсутствие иммунодепрессии
Отсутствие алкоголизма
Умеренное повышение активности АлАТ
Нормальная активность ГГТП
Биопсия печени: низкая активность процесса
Отсутствие цирроза
Низкое содержание железа в печени
Факторы, связанные с вирусом
Низкий уровень HCV-PHK в сыворотке
Генотип II или III
Однородность популяции вируса
Таблица 17-23. Три схемы лечения ИФН-a при хроническом гепатите ни А ни В (начальная доза 3 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 6 мес) [144]
Тактика лечения | Нормализация АлАТ, % | Улучшение при гистологическом исследовании, % | Исчезновение HCV-PHK, % |
Дополнительное лечение в течение 6 мес начальной дозой | 22,3 | ||
1 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 12 мес | 9,9 | ||
Прекращение лечения | 9,1 |
В другом исследовании продление терапии с 28 до 52 нед увеличило количество больных со стойким улучшением с 33,3 до 53,5% [96]. Однако 38% больных были резистентны к пролонгированной терапии ИФН. Продление сроков лечения до 60 нед также увеличило долю больных со стойким эффектом [148]. Долговременное лечение показано больным с высоким уровнем виремии в период, предшествующий лечению [181].
Результаты рандомизированного исследования, проведённого в Италии, показали, что стойкий эффект чаще наблюдается у больных, леченных ИФН, вводимом по 6 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 6 мес с дальнейшей коррекцией дозы препарата в зависимости от активности АлАТ и продолжением лечения до 12 мес. Почти у половины больных стойко нормализовалась активность АлАТ, исчезла из сыворотки HCV-PHK и улучшилась гистологическая картина печени [22]. Однако больные отличались сравнительно молодым возрастом, малой давностью HCV-инфекции и низкой частотой цирроза. Полученные хорошие результаты не могут отражать общей картины.
Наиболее эффективная доза ИФН и продолжительность курса окончательно не установлены. Метаанализ 20 рандомизированных исследований показал, что лучший коэффициент эффективность/риск был получен при дозе 3 млн ЕД 3 раза в неделю и продолжительности курса, по меньшей мере 12 мес; стойкий эффект лечения сохранялся на протяжении 1 года [145]. При отсутствии улучшения в течение 2 мес лечение продолжать не следует (табл. 17-24) [II]. Несколько улучшенные результаты достигаются при увеличении дозы.
У детей, получающих 5 млн ЕД/м2 в течение 12 мес, стойкая нормализация активности АлАТ и исчезновение HCV-PHK могут быть достигнуты в 43% случаев [12].
С улучшением функции печени при хроническом гепатите С и циррозе снижается частота развития ГЦК [132].
|
|
Наличие антител к микросомам щитовидной железы перед началом терапии ИФН является фактором риска развития в последующем дисфункции щитовидной железы [171]. При отсутствии антитиреоидных антител риск формирования тиреоидной дисфункции существенно ниже [120].
У анти-LКМ-положительных больных с хроническим гепатитом С при лечении ИФН повышается риск развития побочных реакций со стороны печени. Тем не менее риск этот минимален по сравнению с ожидаемым эффектом. Однако у таких больных необходим тщательный мониторинг функции печени [161].
Лечение больных, у которых после курса лечения ИФН наступило обострение или отсутствовал эффект, представляется сложным. У одних улучшения можно добиться увеличением дозы ИФН до 6 млн ЕД 3 раза в неделю. У других следует рассмотреть вопрос о комбинированной терапии ИФН с рибавирином. Во многих случаях приходится ограничиваться психологической поддержкой и регулярным наблюдением.
Комбинация интерферона с рибавирином
Рибавирин является аналогом гуанозина с широким спектром активности в отношении РНК- и ДНК-содержащих вирусов, включая семейство флавивирусов. У больных с хронической HCV-инфекцией он временно снижает активность АлАТ, но мало влияет на уровень HCV-PHK, который может повыситься [52,148].
Таблица 17-24. Изменение схемы дальнейшего лечения ИФН через 2 мес от его начала (3 млн ЕД 3 раза в неделю) в зависимости от активности АлАТ
Активность АлАТ | Тактика лечения |
Нормальная | Продолжение в дозе 3 млн ЕД |
Частичное снижение | Увеличение до 6 млн ЕД |
Не снижается | Прекращение лечения |
Преимущество рибавирина заключается в пероральном приёме; побочные эффекты минимальны и включают незначительный дискомфорт в животе, гемолиз (во время лечения следует контролировать уровни гемоглобина и билирубина в сыворотке) и гиперурикемию. Гемолиз может приводить к увеличению отложения железа в печени [48].
Исследования дают основания предполагать, что назначение рибавирина в сочетании с ИФН усиливает противовирусный эффект, особенно у тех больных, у которых не удалось достичь стойкого эффекта при лечении одним ИФН [16, 23, 93, 152]. Рибавирин назначают в дозе 1000—1200 мг/сут в 2 приёма. Доза ИФН составляет 3 млн ЕД 3 раза в неделю. Оба препарата назначают на 24 нед. Лечение сопровождается снижением активности АлАТ, стойким исчезновением HCV-PHK у 40% больных и снижением активности воспалительного и некротического процесса по данным биопсии печени. Комбинация этих препаратов оказалась эффективной также при рецидивах после курса лечения ИФН у больных без цирроза [22]. Сравнение результатов лечения одним ИФН, одним рибавирином и их комбинацией показывает, что рибавирин даёт преходящий эффект, а при назначении комбинации препаратов полного и стойкого эффекта удаётся достичь чаще, чем при лечении одним ИФН. Ещё в одном исследовании 6-месячное лечение ИФН и рибавирином привело к нормализации активности сывороточных трансаминаз у 78% больных, которая сохранялась в течение 5 мес после лечения. При лечении только ИФН нормализация активности трансаминаз достигнута у 33%, при монотерапии рибавирином активность трансаминаз не нормализовалась [108].
|
|
Упомянутые исследования были выполнены у небольшого количества больных. В настоящее время организуются многоцентровые исследования с включением больных, получающих ИФН впервые, больных, у которых ИФН оказался неэффективным, и больных, у которых после курса лечения ИФН развилось обострение. Предстоит выяснить, эффективна ли дорогостоящая комбинация ИФН и рибавирина при лечении хронической HCV-инфекции и превосходит ли она доступные в настоящее время средства.