Глава 21. Состояния, связанные с избыточным накоплением железа

Обмен железа в норме

В норме дневной рацион человека содержит око­ло 10—20 мг железа (90% в свободном состоянии, 10% в соединении с гемом), из которых всасыва­ется 1—1,5 мг. Количество всосавшегося железа зависит от его запасов в организме: чем выше по­требность, тем больше железа всасывается. Вса­сывание происходит в верхних отделах тонкой киш­ки и является активным процессом, при котором железо может переноситься даже против градиен­та концентрации. Однако механизмы переноса неизвестны. Выявлены белки, которые могут быть переносчиками железа, но их точная роль ещё не установлена.

В клетках слизистой оболочки железо находит­ся в цитозоле. Некоторая его часть связывается и хранится в виде ферритина, который впоследствии либо используется, либо теряется в результате слу­щивания клеток. Часть железа, предназначенная для метаболизма в других тканях, переносится че­рез базолатеральную мембрану клетки (механизм не изучен) и связывается с трансферрином, основ­ным транспортным белком железа в крови.

Трансферрин (молекулярная масса 77 000 Да) является гликопротеином, синтезируемым в основ­ном в печени. Он может связывать 2 молекулы же­леза. Общая железосвязывающая способность сы­воротки, обусловленная трансферрином, равна 250— 370 мкг%. В норме трансферрин насыщен железом примерно на треть. Физиологическое поглощение железа ретикулоцитами и гепатоцитами зависит от рецепторов трансферрина на клеточной поверхнос­ти, которые обладают сродством преимущественно к трансферрину, связанному с железом. Комплекс железа с рецептором входит внутрь клетки, где же­лезо высвобождается. При насыщении клетки же­лезом клеточные рецепторы трансферрина угнета­ются. Когда происходит полное насыщение транс­феррина, наблюдаемое, например, при выраженном гемохроматозе, железо циркулирует в формах, не связанных с трансферрином, в виде соединений с низкомолекулярными хелаторами. В такой форме железо легко поступает в клетки независимо от сте­пени насыщения их железом.

В клетках железо откладывается в виде ферри­тина (молекулярная масса 480 000 Да) — комплек­са белка апоферритина (субъединиц Н и L) с же­лезом, который при электронной микроскопии имеет вид частиц диаметром 50 А, свободно рас­полагающихся в цитоплазме. В одной молекуле ферритина может находиться до 4500 атомов же­леза. При высоких концентрациях железа синтез апоферритина усиливается.

Скопления распавшихся молекул ферритина представляют собой гемосидерин, который окра­шивается в голубой цвет ферроцианидом. Прибли­зительно треть запасов железа в организме нахо­дится в виде гемосидерина, количество которого увеличивается при заболеваниях, связанных с из­быточным накоплением железа.

Липофусцин, или пигмент изнашивания, накап­ливается в связи с перегрузкой железом. Он имеет жёлто-коричневый цвет и не содержит железа.

При увеличении потребности в синтезе гемог­лобина мобилизуется железо, депонированное в виде ферритина или гемосидерина.

В норме в организме содержится около 4 г же­леза, из них 3 г в составе гемоглобина, миоглоби­на, каталазы и других дыхательных пигментов или ферментов. Запасы железа составляют 0,5 г, из них 0,3 г находятся в печени, но при обычном гисто­логическом исследовании с окраской на железо обычными методами они не видны. Печень — ос­новное место хранения железа, всасывающегося в кишечнике. При её предельном насыщении желе­зо откладывается в других паренхиматозных орга­нах, включая ацинарные клетки поджелудочной железы и клетки передней доли гипофиза. Рети­кулоэндотелиальная система играет ограниченную роль в накоплении железа и становится местом преимущественного отложения железа лишь при его внутривенном введении. Железо из разрушен­ных эритроцитов накапливается в селезёнке.

Избыточное накопление железа и повреждение печени

Фиброз и повреждение клеток печени прямо связаны с содержанием в них железа. Характер повреждения не зависит от причины накопления железа, будь то наследственный гемохроматоз или частые переливания крови. Фиброз наиболее вы­ражен в перипортальных зонах — местах преимущественного отложения железа. Скармливание крысам карбонила железа приводит к хроническо­му повреждению и фиброзу печени [46].

При небольших запасах железа оно хранится в виде ферритина. При избыточном поступлении в клетку железо откладывается в виде гемосидерина.

Удаление железа путём кровопусканий или вве­дения хелаторов приводит к улучшению состоя­ния больных и биохимических показателей функ­ции печени, уменьшению или предупреждению её фиброза [14].

Возможны несколько механизмов повреждающе­го действия железа на печень. Под влиянием же­леза усиливается перекисное окисление липидов мембран органелл, что приводит к нарушению функции лизосом, митохондрий и микросом [4], снижению активности цитохром-С-оксидазы ми­тохондрий [5]. Нарушается стабильность мембран лизосом с выделением гидролитических фермен­тов в цитозоль. В опытах на животных показано, что перегрузка железом приводит к активации звёздчатых клеток печени (липоцитов) [60] и уси­лению синтеза коллагена типа I [51]. В настоящее время механизмы активации звёздчатых клеток изучаются. Введение животным антиоксидантов предотвращает фиброз печени, несмотря на пере­грузку железом [52].

Наследственный гемохроматоз

Впервые это заболевание было описано в 1886 г. как бронзовый диабет [29]. Наследственный гемох­роматоз — аутосомно-рецессивное нарушение об­мена веществ, при котором происходит усиленное всасывание железа в кишечнике на протяжении мно­гих лет [27]. В тканях накапливается избыточное количество железа, которое может достигать 20—60 г. Если ежедневно в тканях будет задерживаться по 5 мг потребляемого с пищей железа, то для накоп­ления 50 г потребуется около 28 лет.