Молекулярно-генетические механизмы

Шелдон в своей классической монографии [65] описал идиопатический гемохроматоз как врож­дённое нарушение обмена веществ. Открытие ге­нетической связи гемохроматоза с антигенами HLA позволило установить, что наследование происхо­дит по аутосомно-рецессивному типу и что ген находится на хромосоме 6 [66]. Среди белого на­селения частота гомозиготности (заболевание) со­ставляет 0,3%, частота гетерозиготного носитель­ства — 8-10% [66].

Генетическая связь с HLA-A устойчива, частота рекомбинации составляет 0,01 (1%) [66]. Поэтому вначале дефектный ген, регулирующий всасыва­ние железа, искали в области расположения гена HLA-A (рис. 21-1), однако там он не был обнару­жен. Методы молекулярной генетики позволили получить участки ДНК, расположенные ближе к теломере, и выявить новые полиморфные маркё­ры. Исследование неравновесности сцепления с использованием этих маркёров показало связь ге­мохроматоза с D₆S₁₀₅ [33, 74] и D₆S₁₂₆₀ [59] (см. рис. 21-1). Дальнейшие исследования в этом направле­нии и анализ гаплотипов позволяют считать, что ген расположен между D₆S₂₂₃₈ и D₆S₂₂₄₁, на 3—4 мегабазы от HLA-A в направлении к теломере. При тщательном поиске на участке длиной 250 килобаз, расположенном между этими маркёрами, был вы­явлен новый ген, обозначенный как HLA-H. Мута­ция этого гена (Цис282Тир) встречается в хромосо­мах больных гемохроматозом в 85% случаев, в то время как в контрольных хромосомах её частота составила 3% [26]. 83% больных с гемохроматозом оказались гомозиготами по этой мутации.

Предполагаемый ген гемохроматоза гомологичен HLA, и мутация, по-видимому, затрагивает функ­ционально важную область. Тем не менее ещё пред­стоит изучить кодируемый этим геном белок, его роль в обмене железа и таким образом подтвер-

Рис. 21-1. Расположение дефектного гена при гемохроматозе на коротком плече хромосомы 6 (по данным анализа сцеп­ления и анализа гаплотипов). По данным позиционного клонирования, этим ге­ном, возможно, является HLA-H [26]. CEN — центромера; TEL — теломера.

дить, что этот ген является геном гемохроматоза. Ранее связь между антигенами HLA и обменом железа была доказана только у мышей с недоста­точностью b₂-микроглобулина [62], у которых же­лезо накапливалось по неустановленному механиз­му в паренхиматозных органах.

Исследования показали, что примерно в 50% слу­чаев хромосомы с дефектным геном, обусловлива­ющим гемохроматоз, содержат между HLA-A и D₆S₁₂₆₀ одинаковый набор маркерных аллелей, ко­торый редко обнаруживается у людей, не болею­щих гемохроматозом. Он был назван родовым гап­лотипом [34, 59]. Считается, что это гаплотип пер­вого человека, заболевшего гемохроматозом, и что он содержит недавно описанный мутировавший ген. Сопоставление гаплотипа со степенью накопления железа показало, что родовой гаплотип сочетается с более тяжёлым избыточным отложением железа [17, 53]. Кроме того, результаты определения уров­ня железа позволяют считать, что гетерозиготы мо­гут быть защищены от дефицита железа [17]. Это может обеспечивать большую выживаемость и по­зволяет объяснить, почему гемохроматоз является одним из самых распространённых заболеваний, связанных с мутацией одного гена.

Поскольку гемохроматоз тесно связан с антиге­нами HLA, их серотипирование имеет значение для раннего (до накопления железа) выявления гемох­роматоза у братьев и сестёр больного [11]. Однако в будущем анализ мутаций гена гемохроматоза за­менит это исследование.