Лекарственная аллергия

Всероссийский центр наблюдения и лабораторного контроля МЧС РФ

Побочные реакции являются частым следствием на применение лекарственных средств. Аллергия или аллергические реакции к лекарственному средству или биологическому агенту (например, вакцины) могут быть определены как любые иммунологические реакции к самому медикаменту или его метаболитам, которые приводят к развитию побочных реакций. В основе лекарственной аллергии лежат специфические иммунологические механизмы, определяющие повышенную чувствительность к препарату. Чаще всего лекарственная аллергия встречается после предварительной сенсибилизации. Таким образом, аллергические реакции обычно не встречаются при первом применении медикамента, но могут возникать при длительном его приеме. У некоторых индивидуумов может развиваться аллергия на все лекарственные средства того же самого или подобного класса, т.е., так называемая, перекрестная чувствительность на общие антигенные детерминанты.

Согласно статистическим данным, риск развития аллергических реакций для большинства медицинских препаратов составляет от 1 до 3% [9]. Среди всех побочных эффектов аллергические и другие иммунологические реакции составляют 6-10% [6]. У госпитализированных больных в 15-30% случаев развиваются побочные реакции на лекарства. Летальные исходы встречаются в 1 из 10.000 аллергических реакций [5]. Лекарства служат причиной смерти у 0,01% хирургических и у 0,1% терапевтических стационарных больных [6, 7].

Механизмы побочных действий лекарств могут быть разнообразны и в общем виде представлены следующим образом:

1. Токсические реакции.

1. Передозировка лекарственных препаратов. Она наиболее часто встречается в терапевтической практике. При назначении медикаментов детям дозы препаратов, рекомендуемые для приема, рассчитываются, исходя из возраста, роста, веса ребенка. В общей терапевтической практике дозы применения препаратов ориентированы на усредненного человека, а схемы предполагают 3-4-х кратный прием медикаментов до или после еды. Симптоматика интоксикации при этом напрямую связана с фармакологическими свойствами препарата.

2. Токсические реакции от терапевтических доз, связанные с генетически обусловленным замедленным метаболизмом лекарств. Клинические проявления интоксикации у таких лиц разнообразны и могут выражаться и в кожных высыпаниях, ошибочно принимаемых за аллергию.

3. Токсические реакции, связанные с функциональной недостаточностью печени и почек. При нарушении функционирования гепатобилиарной системы происходит изменение метаболизма препаратов, с образованием более токсичных, чем сам препарат радикалов. Неполноценность функции почек приводит к длительному персистированию медикаментов (или продуктов их метаболизма) в организме.

4. Ятрогенно обусловленные реакции (полипрагмазия при лечении, например, инфаркта миокарда, когда пациент применяет более 3-5-ти препаратов; кровотечение при одновременном назначении варфарина и циметидина).

5. Отдаленные токсические эффекты - тератогенный, канцерогенный, ортотоксический и др.

II. Нежелательное действие, обусловленное фармакологическими свойствами препаратов (лейкопения от приема цитостатиков, седативный эффект антигистаминных препаратов и др.).

III.Парадоксальные эффекты, например, состояние возбуждения при приеме димедрола.

IV. Реакции, связанные с нарушением чувствительности рецепторов клеток при нейроэндокринных нарушениях.

V. Суперинфекции и дисбактериозы. Они непосредственного отношения к аллергии не имеют, но при воспалительных процессах желудочно-кишечного тракта происходит повышенное всасывание промежуточных продуктов распада пищевых и лекарственных препаратов, что может привести к массивному выделению медиаторов (гистамина, серотонина, брадикинина и др.).

VI. Реакции, связанные с массивным бактериолизом. Развитие реакции Яриша-Герсгеймера, описанной при лечении сифилиса ртутью, связывают с массивной гибелью спирохет и высвобождением эндотоксинов. Клинически реакция проявляется в виде озноба, повышения температуры тела, появлении местных отеков, кожных высыпаний, лимфаденопатии, головной боли. В последующие годы реакции такого типа были описаны при лечении пенициллином сифилиса и лептоспироза, левомицетином - бруцеллеза, тетрациклином - возвратного тифа, амфотерицином - аспергиллеза. Никакого отношения к аллергии эти реакции не имеют и при продолжении лечения препаратом проходят.

VII. Психогенные реакции. Чаще они наблюдаются у лиц, однократно имевших реакцию на медикамент, после чего у них развивается "непереносимость" на все или большинство препаратов различных классов. Зачастую это проявляется в виде вегетативных кризов, сопровождается жалобами на головокружение, головную боль, слабость, потливость, приливы и т.п. Данные симптомы ничего общего с аллергией не имеют, целиком зависят от лабильности психики больного.

VIII. Реакции, возникающие при неправильном введении препаратов, например, эмболические после введения депо-препаратов пенициллина.

IX. Необычные реакции (отличные от фармакологических), обусловленные энзимопатиями и псевдоаллергиями. В развитии этих реакций большую роль играет непосредственное прямое действие лекарств на тучные клетки и высвобождение гистамина и других медиаторов. Этот эффект дозозависимый, т.е., чем больше доза препарата, тем выше концентрация гистамина в крови и тканях, тем ярче клиническая картина.

К лекарствам, способствующим выделению гистамина не иммунным путем, относятся: - йод содержащие рентгекоконтрастные вещества (возможны реакции через активацию комплемента), - деффаксамин (десферал), тубокурарин, полимиксин В, триметафан и др.

При введении больших доз этих препаратов, особенно внутривенно, появляются крапивница, зуд кожи, гиперемия, головная боль, снижается артериальное давление. Больные, страдающие бронхиальной астмой или аллергическим ринитом, могут отметить обострение ринита, возникновение приступа удушья. Если препарат вводится местно, то на месте инъекции может образоваться отек и гиперемия, сопровождающиеся зудом.

Без участия аллергических механизмов могут развиться отек и гиперемия слизистой носа на прием гипотензивных средств - препаратов раувольфии, допегита, апрессина, фентоламина, пирроксана. Очевидно, эти препараты оказывают неблагоприятное действие через холинэргические эффекты.

Приступ удушья у больных бронхиальной астмой без участия аллергических механизмов вызывают холиномиметики (ацетилхолин, карбохолин), бета-адреномиметики (анаприлин, тразикор и др.). У больных с астматической триадой бронхоспастический эффект аспирина, пиразолонов, бруфена, ортофена и др. нестероидных препаратов связан с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты.

На все эти реакции приходится около 80% побочных реакций лекарственных средств. Такие реакции в большинстве случаев легко распознаются врачами.

X. Истинные аллергические реакции - только те реакции на лекарства, которые обусловлены реакциями антиген-антитело или антиген - сенсибилизированный лимфоцит. Эти реакции обычно непредсказуемы, не связаны с фармакологическим действием и, обычно, дозонезависимы. Лекарственные аллергические реакции:

- встречаются у небольшого количества пациентов;

- для их развития необходим (но не всегда) предыдущий контакт с тем же самым или подобным ему препаратом;

- развиваются вскоре после повторной экспозиции.

Выраженными антигенными свойствами обладают гормоны, ферменты, гетерологичные сыворотки, белковые препараты крови человека. Большинство же лекарств являются низкомолекулярными соединениями, т.е. неполными антигенами (гаптенами). Для образования полноценного антигена они должны связаться с транспортным белком организма, образовать комплекс белок - лекарство. Именно этот комплекс и стимулирует развитие иммунной реакции.

Скорость развития сенсибилизации (повышенной чувствительности) зависит от пути введения препарата. Местное аппликационное и ингаляционное применение наиболее часто и быстро вызывают сенсибилизацию, но реже приводят к развитию опасных для жизни состояний. Внутривенное введение сенсибилизирует несколько меньше, чем внутримышечное и подкожное. Парентеральный прием 3-лактамных антибиотиков с большей частотой вызывает развитие анафилаксии, чем перорально применяемые средства [9].

В основе патогенеза лекарственной аллергии могут лежать все 4 типа иммунологического повреждения по Gell-Coombs, однако четкой специфичности в возникновении определенного типа аллергического повреждения в зависимости от природы лекарственного препарата нет. Практически любое лекарство может вызвать один из 4-х типов реакций или несколько из них.

I тип реакций обычно опосредован lgE антителами и может проявляться в виде немедленных (в пределах от нескольких секунд до 1 часа после введения препарата) или ускоренных реакций - развивающихся в течение 1-72 часов после введения лекарства. Немедленные гиперчувствительные реакции включают анафилактический шок, аллергическую бронхиальную астму, ангионевротический отек Квинке. Ускоренные реакции лежат в основе развития крапивницы, лекарственной лихорадки, ларингоспазма и гипотензии.

II тип реакций опосредован, в основном, цитотоксическими lgG и lgM антителами и приводит к развитию гематологических реакций, таких, как гемолитическая анемия, агранулоцитоз и лейкопения.

Ill тип реакций связан с формированием иммунных комплексов, состоящих из лекарства и lgG или lgM антител. Эти реакции включают сывороточную болезнь, лекарственную лихорадку, острый интерстициальный нефрит, аллергический васкулит, феномен Артюса.

IV тип реакций опосредован Т-лимфоцитами и является замедленным или поздним и развивается через 48 или более часов после введения препарата. Замедленные гиперчувствительные реакции на лекарства, в основном, включают дерматологические эффекты.

Известно, что больные атопическими заболеваниями, в частности бронхиальной астмой, более склонны к лекарственной аллергии, чем здоровые люди. Лекарственная аллергия у детей встречается реже, чем у взрослых. Аллергические поражения кожи на 35% чаще бывают у женщин, чем у мужчин. У женщин риск развития анафилактоидных реакций на рентгено-контрастные средства почти в 20 раз больше, чем у мужчин [4]. У детей, чьи родители имеют в анамнезе аллергические реакции на антибиотики, в 15 раз чаще развивается аллергия на антибиотики, чем у детей без такой хронологии.

////*****/////

В развитых странах 15-35% населения страдает аллергическими болезнями, что представляет большую социальную и экономическую проблему. Неуклонный рост заболеваемости аллергией связан со многими факторами: экологическим неблагополучием, социальными и семейными стрессами, неблагоприятными условиями жизни, неправильным питанием, распространением вредных привычек и т.д. Среди аллергических заболеваний определенное место занимает лекарственная аллергия.

Лекарственная аллергия (ЛА) - это вторичная повышенная специфическая иммунная реакция на лекарственные препараты, сопровождающаяся общими или местными клиническими проявлениями.

Аллергии на лекарства всегда предшествует период сенсибилизации, когда происходит первичный контакт иммунной системы организма и лекарства. Лекарственная аллергическая реакция развивается только на повторное введение (контакт) препаратов.

Существуют две категории больных с данной аллергией. У одних ЛА возникает как осложнение при лечении какого-то заболевания, часто аллергического по природе, существенно отягощает его течение, а нередко становится основной причиной инвалидности и смертности, у других - как профессиональное заболевание, являющееся основной, а порой и единственной причиной временной или постоянной нетрудоспособности. Как профессиональное заболевание ЛА возникает у практически здоровых лиц в связи с их длительным контактом с лекарствами и медикаментами (врачи, медицинские сестры, фармацевты, работники заводов по выпуску медицинских препаратов).

По данным Центра по изучению побочного действия лекарственных веществ, 70% всех побочных реакций на медикаменты является аллергическими, смертность от них достигает 0,005%. Согласно сводным данным по ряду стран, лекарственная аллергия встречается у 8-12% больных, и отмечается повсеместный рост числа аллергических реакций на медикаменты.

Лекарственная аллергия встречается чаще у женщин, чем у мужчин и детей: среди городского населения - на 1000 человек у 30 женщин и 14,2 мужчин, среди сельского - соответственно у 20,3 и 11. В основном ЛА наблюдается у лиц в возрасте 31-40 лет. В 40-50% случаев причиной аллергических реакций являются антибиотики. Реакции выявлены на противостолбнячную сыворотку - в 26,6% случаев, сульфаниламиды - в 41,7%, антибиотики - в 17,7%, нестероидные противовоспалительные препараты - в 25,9% (Л. Горячкина и др., 1996).

Проявления аллергии у медицинских работников являются помехой в профессиональной деятельности для 45,5% перевязочных сестер, 42,9% реаниматологов, 38,9% процедурных сестер, 30,2% медсестер реанимации, 29,6% хирургов, 29% психиатров, 23,3% палатных медсестер и 17,2% санитарок. Из-за аллергических проявлений сменили профессию 6,5% психиатров, 5,6% процедурных сестер, 5% палатных, 4,7% медсестер реанимации и 3,4% санитарок (Н. Арсентьева, 1998).

Важно помнить, что аллергические реакции на один и тот же препарат могут повториться даже спустя несколько десятилетий.

Факторами риска лекарственной аллергии являются контакт с лекарственными средствами (сенсибилизация к лекарственным препаратам часто встречается у медицинских работников и работников аптек), длительное и частое применение медикаментов (постоянный прием менее опасен, чем интермиттирующий) и полипрагмазия. Кроме того, риск лекарственной аллергии повышают наследственная отягощенность, грибковые заболевания кожи, аллергические заболевания (поллиноз, бронхиальная астма и др.), наличие пищевой аллергии.

Вакцины, сыворотки, чужеродные иммуноглобулины, декстраны, как вещества, имеющие белковую природу, являются полноценными аллергенами (вызывают в организме образование антител и вступают с ними в реакцию), в то время как большая часть лекарственных препаратов является гаптенами, то есть веществами, приобретающими антигенные свойства только после соединения с протеинами сыворотки крови или тканей. В результате появляются антитела, составляющие основу лекарственной аллергии, и при повторном поступлении антигена образуется комплекс антиген - антитело, запускающий каскад реакций.

Вызывать аллергические реакции могут любые препараты, в том числе антиаллергические средства и даже глюкокортикоиды.

Способность низкомолекулярных веществ вызывать аллергические реакции зависит от их химического строения и пути введения лекарственного препарата.

При приеме внутрь вероятность развития аллергических реакций ниже, риск повышается при внутримышечном введении и является максимальным при внутривенном введении препаратов. Наибольший сенсибилизирующий эффект имеет место при внутрикожном введении препаратов. Использование депо-препаратов (инсулин, бициллин) чаще приводит к сенсибилизации. "Атопическая предрасположенность" пациентов может быть наследственно обусловленной.

Кроме истинных аллергических реакций могут иметь место и псевдоаллергические реакции. Последние называют иногда ложноаллергическими, неиммуноаллергическими. Псевдоаллергическую реакцию, клинически сходную с анафилактическим шоком и требующую применения таких же энергичных мер, называют анафилактоидным шоком.

Не отличаясь по клинической картине, эти типы реакций на медикаменты отличаются по механизму развития. При псевдоаллергических реакциях не происходит сенсибилизации к препарату, следовательно, не будет развиваться реакция антиген - антитело, но имеет место неспецифическая либерация медиаторов типа гистамина и гистаминоподобных веществ.

При псевдоаллергической реакции возможно:

· возникновение после первого приема препаратов;

· появление клинических симптомов в ответ на прием различных по химической структуре медикаментов, а иногда и на плацебо;

· медленное введение препарата может предотвратить анафилактоидную реакцию, так как концентрация препарата в крови остается ниже критического порога, и высвобождение гистамина происходит медленнее;

· отрицательные результаты иммунологических тестов с соответствующим медикаментом.

К гистаминолибераторам относятся:

· алкалоиды (атропин, папаверин);

· декстран, полиглюкин и некоторые другие кровезаменители;

· десферам (препарат, связывающий железо; применяется при гемохроматозе, гемосидерозе, передозировке препаратов железа);

· йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества для внутрисосудистого введения (возможны также реакции через активизацию комплемента);

· но-шпа;

· опиаты (опий, кодеин, морфин, фентанил и др.);

· полимиксин В (цепорин, неомицин, гентамицин, амикацин);

· протамин сульфат (препарат для нейтрализации гепарина).

Косвенным указанием на псевдоаллергическую реакцию является отсутствие отягощенного аллергологического анамнеза. Благоприятным фоном для развития псевдоаллергической реакции служат гипоталамическая патология, сахарный диабет, желудочно-кишечные заболевания, болезни печени, хронические инфекции (хронический гайморит, хронический бронхит и др.) и вегетососудистая дистония. Полипрагмазия и введение препаратов в дозах, не соответствующих возрасту и массе тела больного, также провоцируют развитие псевдоаллергических реакций.