Нитраты и нитратоподобные

Препараты нитроглицерина длительного действия для приема внутрь приготовлены с использованием метода микрокапсулирования, быстро метаболизируются при первом прохождении (содержание нитроглицерина до 5 мг почти полностью разрушается в печени). Начало действия через 20-30 минут. Продолжительность действия форм mite 1,5-2 часа. Низкая эффективность, эффект плацебо (В.И. Метелица). Продолжительность действия форм forte 4-6 часов, до 7-8 часов.

Регулярный и длительный прием препаратов приводит развитию толерантности к нитратам.

Препараты изосорбида динитрата (нитросорбид по 10 мг, изосорбид, изокет, изолонг по 20, 40, 60 мг) имеют биодоступность 20-25%, для них характерен метаболизм первого прохождения, начало действия через 20-30 минут, продолжительность действия 3-5 часов (у 25% больных < 3 часов). Назначаются 3-4 в день. Регулярный прием 4 раза и более приводит к развитию толератности к динитратам у 50% больных.

Препараты изосорбида динитрата пролонгированного действия (изокет-ретард по 40 и 60 мг, изомак-ретард по 40 мг, кардикет-ретард по 20, 40, 60 мг). Это препараты со средней продолжительностью действия до 7-8 часов. Назначаются 2-3 раза в сутки. Изокет-ретард по 120 мг, длительность действия 15-18 часов назначается 1-2 раза в сутки. К препаратам развивается толерантность. Рекомендуется использовать преимущественно препараты средней длительности действия.

Изосорбид-5-мононитраты (оликард-ретард по 40, 50, 60 мг, моночинкве ретард 50 мг, монолонг по 20 и 40 мг, монокард по 20 и 60 мг) не метаболизируются в печени (метаболизм происходит в почках), биодоступность до 100%. Концентрация в плазме терапевтических значений обычных форм сохраняется до 8 часов, ретардных – до 20 часов.

К основным преимуществам мононитратов относят 100%-ую биодоступность, превосходство других препаратов нитроглицерина по эффективности и безопасности, возможность точной и индивидуальной терапии, стабильные клинические результаты при стенокардии, безболевой ишемии, длительный эффект, восстанавливают эндотелий-зависимой вазодилатацию артерий.

Противопоказания для приема нитратов:индивидуальная непереносимость, выраженный аортальный стеноз, гипертрофическая кардиомиопатия, закрытоугольная глаукома, повышенное внутричерепное давление, травмы черепа, церебральное кровоизлияние, токсический отёк легкого, гипотония при ИМ, тампонада сердца, церебральная ишемия (для в/в введения), тяжелая анемия (способны образовывать метгемоглобин).

Важное значение имеет проблема толерантности к нитратам при длительном их применении. В основе ее лежит (метаболическая гипотеза): истощение SH- групп и их донатора – цистеина, снижение превращения нитратов в окись азота, повышение разрушения цГМФ (гуанозин-монофосфата), гипотеза нейрогормональной активации, длительный прием нитратов стимулирует эндогенные вазоконстрикторные реакции (ангиотензин, эндотелин, ренин и др.). Обсуждается также в этой связи гипотезы возрастания внутрисосудистого объема жидкости на фоне инфузии нитроглицерина (увеличение жидкости в сосудах, повышение уровней ренина и норадреналина) и гипотеза о роли окислительного стресса (повышение супероксида Н₂О₂, инактивация окиси азота, стимуляция вазоконстрикторных простагландинов и др.).

Предупреждение развития толерантности к нитратам возможно при проведении следующих мер:

· Увеличение дозы препарата, однако велика вероятность развития толерантности к большей дозе.

· Отмена нитрата. Исходная чувствительность восстанавливается через 3-5 дней.

· Прерывистая терапия (ассимметричное назначение, «безнитратный период») – используется схема назначение препарата, предусматривающее 8 – 10 часовой период отсутствия лекарства и его метаболитов в организме.

Необходимо учитывать, что в «безнитратный период» возможность развития «ангины рикошета» и потребуется в течение этого времени протекция препаратами из других групп (АК или ББ).

Нитратоподобным действием, и, следовательно, антиангинальным эффектом, обладает молсидомин. Препарат может быть использован для профилактики приступов стенокардии.

Механизм действия молсидомина:

· снижает потребность миокарда в кислороде, уменьшает преднагрузку (расширяет венозные сосуды) и постнагрузку (понижает ОПСС);

· расширяет пораженные атеросклерозом, но способные к дилатации крупные коронарные эпикардиальные артерии;

· улучшает коллатеральное кровообращение;

· тормозит раннюю фазу агрегации тромбоцитов;

· повышает толерантность сердца к физическим нагрузкам, уменьшает проявления стенокардии напряжения;

· у больных с нормальным АД несколько снижает САД в покое и при нагрузке;

· понижает давление в легочной артерии;

· уменьшает наполнение левого желудочка и напряжение стенки миокарда, ударный объем.

Начало антиангинального эффекта при сублингвальном приеме – через 2-10 мин, при пероральном – через 20 мин (пик действия – через 30-60 мин), продолжительность действия – до 7 ч. В первые сутки (через 2 ч после приема) несколько повышается ЧСС. Молсидомин может применяться при непереносимости нитроглицерина или развитии толерантности.

Побочные явления:

· со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, заторможенность;

· со стороны сердечно-сосудистой системы: понижение АД, коллапс, покраснение кожи лица;

· со стороны органов желудочно-кишечного тракта: тошнота, диарея;

· другие: снижение аппетита, кожные аллергические реакции, бронхоспазм.

Алкоголь усиливает действие.

Дозировка молсидомина: внутрь после еды по 1-2 мг 2-3 раза в сутки, максимально до 6 раз в сутки. Ретардные формы назначаются в дозе 4-8 мг – 1-2 раза в сутки. При купировании приступа СС молсидомин назаначают в дозе 1-2 мг сублингвально.

Недостатки нитратов: сравнительно частое появление побочных эффектов, в первую очередь, головной боли; развитие привыкания (толерантности) к ним при регулярном приеме; возможность возникновения синдрома рикошета при резком прекращении поступления препарата в организм.

Для предотвращения риска развития привыкания к нитратам их назначают прерывисто с целью создать в течение суток период, свободный от действия нитрата. Продолжительность такого периода должна быть не < 6-8 часов.

При стенокардии напряжения I ФК нитраты назначают только прерывисто, в лекарственных формах короткого действия, обеспечивающих короткий и выраженный эффект – буккальные таблетки, пластинки, аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата. Такие формы следует применять за 5-10 мин до предполагаемой ФН, вызывающей обычно приступ стенокардии.

При стенокардии напряжения II ФК нитраты также назначают прерывисто, перед предполагаемыми ФН. Наряду с формами короткого эффекта можно использовать формы умеренно пролонгированного действия.

При стенокардии III ФК нитраты принимают постоянно в течение дня – асимметричный прием с безнитратным периодом в 5-6 часов. Для этого используют современные 5-мононитраты пролонгированного действия.

При стенокардии IV ФК, когда приступы стенокардии могут возникать и в ночное время, нитраты следует назначать так, чтобы обеспечить их круглосуточный эффект и, как правило, в комбинации с другими антиангинальными препаратами, в первую очередь ББ.

Миокардиальные цитопротекторы. Из известных в настоящее время миокардиальных цитопротекторов, наиболее изученным препаратом с доказанными антиангинальным и антиишемическим действиями, является триметазидин. Механизм действия триметазидина связан с подавлением бетаокисления ЖК и усилением окисления пирувата в условиях ишемии, что помогает сохранить в кардиомиоцитах необходимый уровень АТФ, снизить внутриклеточный ацидоз и избыточное накопление ионов кальция. Таким образом, препарат обеспечивает нормальное функционирование мембранных ионных каналов, трансмембранный перенос ионов калия и натрия и сохранение клеточного гомеостаза.

В клинических исследованиях было показано, что у пациентов, страдающих ИБС (в т.ч. стенокардией), препарат увеличивает коронарный резерв, тем самым, замедляя развитие ишемии, вызванной физической нагрузкой, начиная с 15-го дня терапии; ограничивает резкие колебания АД без каких-либо значительных изменений сердечного ритма. Предуктал снижает частоту приступов стенокардии, существенно уменьшает потребность в приеме нитроглицерина.

Фармакокинетика: всасывание после приема препарата внутрь триметазидин быстро абсорбируется, С_max достигается менее чем через 2 ч и составляет 55 мг/мл после однократного приема в дозе 20 мг.

Триметазидин модифицированного высвобождения (триметазидин МВ) может быть назначен в дозе 35 мг 2 раза в день на любом этапе терапии СС для усиления антиангинальной эффективности ББ, АК и нитратов.

Побочное действие: Со стороны пищеварительной системы - редко - тошнота, рвота. Аллергические реакции: возможны кожная сыпь, зуд и другие проявления.

Противопоказания: беременность, лактация (грудное вскармливание), повышенная чувствительность к препарату.

Беременность и лактация: препарат противопоказан при беременности из-за отсутствия клинических данных о безопасности его применения. При необходимости назначения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли триметазидин с грудным молоком. В экспериментальных исследованиях не установлено тератогенное действие триметазидина.

Комбинированная антиангинальная терапия. Успешно могут использоваться различные комбинации препаратов: ББ + нитраты; ББ + АК (дигидропиридины); нитраты + АК. Триметазидин МВ следует назначать по мере необходимости в любой комбинации для усиления антиангинальной эффективности.

Препараты, которые не рекомендуется назначать больным для лечения стенокардии. К настоящему времени известна бесполезность или нет доказательств эффективности кратковременного и длительного применения при стенокардии таких групп препаратов, как витамины и антиоксиданты, женские половые гормоны, рибоксин, АТФ, кокарбоксилаза.

Критерии эффективности лечения. Врач может реально оценить лишь собственно антиангинальное действие препаратов. Для этого следует рекомендовать больным вести дневник и регистрировать в нем количество приступов стенокардии, перечень и дозы принимаемых лекарств, а также общий уровень своей физической активности. По динамике этих показателей можно судить об эффективности назначенного лечения. Антиангинальную терапию считают эффективной, если удается стенокардию устранить полностью или перевести больного в I ФК из более высокого класса при сохранении хорошего КЖ.

Для более объективной оценки эффективности терапии используются пробы с дозированной ФН. Результаты тестов до лечения, сравнивают с полученными на фоне лечения. При этом протокол проб и критерии их прекращения должны быть одинаковыми. Лечение можно считать эффективным, если на его фоне переносимость ФН увеличилась не менее чем на 1 ступень стандартного протокола.