Заместительная гормональная терапия (ЗГТ)

мулируемый остеокластогенез. Недавно полученные резуль­таты первых клинических исследований с использованием остеопротегерина подтвердили его потенциальную роль в ка­честве терапевтического средства для лечения остеопороза.

Дефицит эстрогенов, возникающий после овариэктомии или вследствие естественной менопаузы, ведет к повышению факторов роста, таких как колониестимулирующий фактор роста макрофагов, воспалительных цитокинов, таких как ин-терлейкин-1, и фактор некроза опухолей с сопутствующим повышенным пополнением миелоидных клеток — предшест­венников остеокластов, усиленным образованием остеоклас­тов и активацией костной резорбции. Дефицит эстрогенов также повышает активность и снижает апоптоз зрелых остео­кластов. Реципрокно заместительная гормональная терапия обеспечивает противоположное действие и оказывает кост-нопротективный эффект. В недавно опубликованных работах L.Hofbauer и соавт. (1999) показано, что эстрогены стимули­руют синтез остеопротегерина в остеобластах человека; как уже упоминалось выше, терапия остеопротегерином овариэк-томированных крыс полностью предотвращала потерю кост­ной ткани. Результаты этих исследований позволяют предпо­ложить, что повышение уровня остеопротегерина, возможно играет ключевую роль в антирезорбтивном действии эстроге­на на кость. Кроме того, эстрогены являются ингибиторами RANKL и RANKL-стимулированного остеокластогенеза. Все эти исследования указывают на множественные эффекты эс­трогенов: регуляцию экспрессии стимулирующих резорбцию цитокинов, продукцию остеопротегерина стромальными клетками, а также прямой эффект на предшественников ос­теокластов путем ингибирования RANKL-индуцированной и КСФРМ-индуцированной дифференцировки остеоклас­тов.

Резкое снижение уровня эстрогенов после овариэктомии сопровождается ускорением дифференцировки предшест­венников остеокластов, активацией зрелых остеокластов и снижением их апоптоза и, следовательно, повышением ко­стной резорбции.

Кроме того, эстрогены оказывают и опосредованные эф­фекты за счет активации кальцитонина, а также через сниже­ние чувствительности рецепторов костной ткани к паратгор-мону.

Прогестерон синтезируется желтым телом яичников в пе­риод второй половины менструального цикла. Помимо матки и молочных желез специфические рецепторы к прогестерону

Хирургическая менопауза и остеопороз 461

обнаруживаются в головном мозге и костной ткани. Установ­лено, что прогестерон оказывает прямое стимулирующее дей­ствие на остеобласты и усиливает синтез цитокинов и инсу-линоподобного фактора роста II, под влиянием которого про­исходит выраженное усиление остеосинтеза. Кроме того, прогестерон является по действию на костную ткань антаго­нистом глюкокортикоидов, ослабляющим их резорбтивное действие путем блокады специфических рецепторов к корти-золу.

Хорошо известно, что все состояния недостаточности функции яичников независимо от вызывающих их причин сопровождаются уменьшением в организме не только эстро­генов, но и прогестерона. Было показано, что в физиологиче­ских условиях у здоровых женщин репродуктивного возраста именно овуляция и последующее повышение уровня прогес­терона в лютеиновой фазе цикла совпадает по времени с пе­риодом формации нового костного вещества в общем процес­се костного ремоделирования. Таким образом, гипопрогесте-ронемия имеет не меньшее значение в механизмах развития остеопороза после овариэктомии, чем дефицит эстрогенов.

Новые данные о применении монотерапии эстрогенами у женщин после пангистерэктомии свидетельствуют о том, что после 5 лет непрерывной терапии эстрогенами их антире-зорбтивный эффект на костную ткань может снижаться. Воз­можно, это связано с тем, что не менее важным фактором в развитии остеопороза после овариэктомии является дефи­цит прогестерона, который приводит к снижению активности костеобразования (Lee J., 1996).

Ремоделирование костной ткани зависит и от других поло­вых стероидов: тестостерона, андростендиона, дегидроэпиан-дростерон-сульфата. Эффект андрогенов на костную ткань осуществляется как при прямой стимуляции остеобластов, так и путем метаболической конверсии в эстрогены.

После 35—40 лет начинается физиологическое старение костной ткани, сопровождающееся ежегодной потерей 0,5—1% костной массы. После наступления естественной ме­нопаузы происходит постепенное снижение синтеза половых гормонов яичниками. Снижение уровня эстрогенов сопро­вождается усилением костного обмена, и прежде всего кост­ной резорбции, что приводит к ускоренной потере костного вещества. В первые годы постменопаузы она может состав­лять 3—5% в год.

Изменения в костном гомеостазе после билатеральной овариэктомии являются более драматическими по сравне-