Заместительная гормональная терапия (ЗГТ)

Вместе с тем при применении эстриола в виде медленно высвобождающегося агента (обычно местные аппликации эс­триола с парафином), а также многократно в течение суток вызывали образование высокопродуктивно связывающихся с эстрогенами белков (участки 2-го типа, коррелирующих с утерогенным действием, аналогичным такому при введении эстрадиола). Следовательно, действие эстриола как «слабого эстрогена», не вызывающего пролиферации эндометрия, воз­можно только при однократном введении внутрь 2 или 4 мг в день или вагинально не более 0,5 мг в день. При 2,4 или 3-кратном приеме 2 мг, а также при применении высоких доз эстриола (8 мг в день и более) его гормональная активность повышается.

При приеме внутрь эстриол почти полностью конъюгиру-ется в желудочно-кишечном тракте до глюкуронидов (80—90%) и их сульфатов (10—20%). Только 1—2% от введен­ных стероидов попадает в кровоток. В то время как эстриол-3-сульфат тоже появляется в крови, глюкурониды быстро вы­водятся, концентрация сульфата в сыворотке в 500 раз выше, чем свободного эстриола. Пиковый уровень эстриола (75 нг/мл) определяется через 2 ч после приема 8 мг; эта кон­центрация увеличивается в течение 4 нед. применения эстри­ола до уровня 130 нг/мл, при том что концентрация конъюги-рованного эстриола в сыворотке не повышается. После до­стижения максимальной концентрации уровень эстриола снижается с периодом полураспада 9—10 ч. Так как кишеч-но-печеночный кровоток в значительной степени влияет на уровень эстриола, пищеварение может вызвать второй пик концентрации, который способен усилить действие эстриола. Следовательно, для предотвращения пролиферации эндомет­рия рекомендуется принимать эстриол в вечерние часы.

При вагинальном применении гораздо меньше эстриола подвергается метаболизму, чем при приеме внутрь, и 20% дозы появляется в виде неконъюгированных стероидов в крови. При дозе 0,5 мг пиковый уровень концентрации 100— 150 нг/мл наблюдается через 2 ч.

При сочетанном использовании эстрадиола вместе с эст-риолом последний не оказывает сколько-нибудь значимого биологического эффекта, он не усиливает и не подавляет дей­ствие эстрадиола, что предполагает возможность их совмест­ного применения при урогенитальных расстройствах, соче­тающихся с другими климактерическими расстройствами.

Местное применение эстрогенов при урогенитальных рас­стройствах считается наиболее оптимальным в лечении атро-

Заместительная гормонотерапия урогенитальных расстройств 483

фических изменений в структурах урогенитального тракта. Эффект эстрогенов, вводимых местно, достигается двумя способами: локальный диффузией или вагинальный аб­сорбцией. При локальной диффузии эстрогены способны проникать из влагалища в структуры нижней трети урологи­ческого тракта, достигать в них адекватных концентраций, взаимодействовать с рецепторами и вызывать закономерную ответную реакцию в этих структурах. Однако этот механизм ставится под сомнение возможно и в связи с нарушением кровообращения в структурах урогенитального тракта. Вмес­те с тем выраженная вагинальная абсорбция эстрогенов по­зволяет предполагать, что при местном применении эстроге­ны абсорбируются и достигают структур урогенитального тракта через общий кровоток.

Локально применяются и низкие дозы эстрадиола — 8 мкг в день (Nilsson К., 1993). Причина выраженной эффективно­сти столь низких доз вагинально применяемых эстрогенов недостаточно ясна. Однако многочисленными исследования­ми установлено, что для клинического снижения интенсив­ности симптомов урогенитальных расстройств достаточно всего 10—15% от принятой оральной дозировки (Smith P. et al., 1990). Столь низкий уровень вводимого эстрадиола или эст-риола не требует назначения гестагенов. Кроме того, для ва­гинально вводимых низкодозированных эстрогенных препа­ратов не существует ни абсолютных, ни относительных про­тивопоказаний. Однако отсутствие их системного воздей­ствия делает неэффективным применение этих соединений при климактерическом синдроме и профилактике остеопоро-за и сердечно-сосудистых заболеваний.

С 1991 г. низкодозированные эстрогены для влагалищного применения были объявлены в Швеции лекарственными препаратами, отпускаемыми без рецепта и не требующими медицинского наблюдения. Эффективность лечения низки­ми дозами эстрогенов была продемонстрирована в многочис­ленных исследованиях, касающихся атрофического вагини­та, атрофического цистоуретрита и недержания мочи.

Хотя некоторые авторы полагают, что локальное примене­ние эстрогенов эффективно только для лечения атрофичес­кого вагинита и цистоуретрита, а препараты с системным воз­действием предпочтительны при истинном недержании мочи при напряжении и неотложном неудержании мочи, неодно­значным является взгляд на эффективность заместительной гормонотерапии при истинном недержании мочи при напря­жении. Однако анализ данных литературы показал, что до сих