2017-11-30
822
Гипертермия — это сбой терморегуляторного гомеостаза, при котором имеют место неконтролируемая выработка тепла, недостаточная теплоотдача или нарушение гипоталамической терморегуляции.
В клинической практике лихорадка обычно определяется как повышение температуры тела под действием пирогенов. Данная дефиниция может быть полезна при описании фебрильного больного, но в ней игнорируется тот факт, что повышение температуры тела является одним из многих компонентов многосторонней реакции. Это стандартное клиническое определение имеет еще один недостаток, так как оно предполагает, что «температура тела» является единой величиной, в то время как она представляет собой смесь многих различных по значению температур, каждая из которых характерна для определенной части тела и которые меняются в течение дня в зависимости от разнообразной повседневной деятельности организма и влияния эндогенных суточных ритмов.
Лихорадка является эволюционно выработанным, приспособительным в своей основе, адаптационным процессом высших гомойотермных животных и человека на пирогены (экзогенного и эндогенного происхождения), который характеризуется временной активной перестройкой регуляции теплообмена для поддержания его на более высоком уровне и повышением температуры внутренней среды организма. Как любая защитная реакция лихорадка по законам саногенеза обычно избыточна, относительно стимулов ее вызвавших, поэтому при повышении температуры выше 38,5 °C становится сугубо патогенной и требует антипиретической терапии.
|
|
|
Лихорадка является:
— наиболее частым проявлением инфекционного процесса;
— одним из постоянных признаков клинического проявления СПИДа;
— может возникать одновременно с другими признаками болезни (при гриппе);
— может присоединяться к признакам болезни через какое-то время (инфаркт миокарда);
— иногда появляется значительно раньше признаков болезни — в этом случае лихорадка доминирует в картине болезни или может быть даже единственным клиническим проявлением болезни.
В 1902 г. сотрудники кафедры патофизиологии ВМА А. А. Лихачев и П. П. Авров применили для изучения теплообмена человека при малярии и мышечной работе калориметр системы академика В. В. Пашутина и показали, что развитие лихорадки связано как с ростом теплопродукции (в основном, в период озноба), так и с ограничением теплоотдачи. Ранее считалось, что развитие лихорадки связано либо с ростом теплопродукции, либо, с ограничением теплоотдачи.
Лихорадку вызывают вещества, называемые пирогенами. По происхождению пирогены подразделяются на экзогенные (бактериальные и небактериальные) и эндогенные (лейкоцитарные). По механизму действия выделяют первичные и вторичные пирогены.
|
|
|
Первичные (экзогенные, бактериальные) пирогены представлены липополисахаридными мембранными комплексами оболочек микроорганизмов (белки, полисахариды, липоид А) и прежде всего липоидом А, а также белками и различными белково-липидными и белково-углеводными комплексами вирусов, микоплазм, риккетсий, грибов, простейших.
Липоид А, входящий в состав оболочек м/о (особенно грамотрицательных бактерий), обладает наибольшей пирогенной активностью. Он вызывают лихорадку у человека в дозе 1 мкг/кг.
Эндогенные пирогены — это клеточные цитокины, являющиеся главными медиаторами лихорадки. Под воздействием экзогенных пирогенов происходит стимуляция клеток, главным образом нейтрофилов, моноцитов, макрофагов, вырабатывающих эндогенные пирогены (пирогенные цитокины). Способностью к выработке эндогенных пирогенов обладают опухолевые клетки (лимфопролиферативные опухоли, рак почки, печени и др.). Этим, по-видимому, и объясняется наличие лихорадки у данной категории пациентов, причем нередко опережающей другие симптомы болезни.
В настоящее время известно 11 цитокинов, обладающих пирогенной активностью. К наиболее важным пирогенным цитокинам относятся: интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6), фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), γ-интерферон. Указанные цитокины находятся в тесном взаимодействии друг с другом: некоторые из них в определенных условиях усиливают экспрессию других цитокинов или их рецепторов, а в других — снижают ее (рис. 10.6[INN14]).
Рис. 10.6. Модель, иллюстрирующая изменения (А и В) частоты разрядов (ЧР) нейронов преоптической области и переднего гипоталамуса и изменения теплопродукции всего организма (С) при изменениях гипоталамической температуры (Th).
Рис. 10.6. Модель, иллюстрирующая изменения (А и В) частоты разрядов (ЧР) нейронов преоптической области и переднего гипоталамуса и изменения теплопродукции всего организма (С) при изменениях гипоталамической температуры (Th).
Термочувствительность характеризуется наклоном каждой кривой. Буквы внутри клеток обозначают теплочувствительный (w) нейрон и холодочувствительный (с) нейрон. При повышении Тh возрастает ЧР теплочувствительных нейронов и снижается термопродукция. Пирогены уменьшают ЧР теплочувствительных нейронов, увеличивая тем самым ЧР холодочувствительных нейронов и повышая термопродукцию. Кривые показывают изменения ЧР и теплопродукции в нормальных условиях при отсутствии пирогенов (N), а также в присутствии низких концентраций (Р1) и высоких концентраций (P2) пирогенов. Температура указана в градусах Цельсия.[INN15]
При взаимодействии пирогенных цитокинов с их рецепторами в преоптической области гипоталамуса происходит активация фосфолипазы А2 с высвобождением арахидоновой кислоты в качестве субстрата для циклооксигеназного пути. Некоторые цитокины могут вызывать такой эффект посредством прямого увеличения экспрессии циклооксигеназы, в результате чего образуются метаболиты арахидоновой кислоты — простагландины (ПГЕ1 и ПГЕ2). Последний легко проникает через гематоэнцефалический барьер и может служить медиатором, активирующим термочувствительные нейроны с последующим повышением температуры тела (рис. 10.7).
Рис.10.7. Схема развития лихорадочной реакции
Рис.10.7. Схема развития лихорадочной реакции
Таким образом, первичные пирогены являются этиологическими факторами, а вторичные — патогенетическими.
Макрофаги, выделяющие вторичные пирогены, подразделяются на подвижные (циркулирующие) и фиксированные. К фиксированным в тканях макрофагам относятся:
|
|
|
— легочные;
— звездчатые ретикулоэндотелиоциты печени;
— мононуклеарные фагоциты селезенки и лимфатических узлов;
— макрофаги перитониального экссудата.
Фиксированные макрофаги активизируются:
— Th-1 хелперами. Th-1 хелперы выделяют лимфокины, которые стимулируют МФ; МФ в свою очередь выделяют цитокины, в частности ИЛ-1 (вторичный пироген), которые вызывают развитие лихорадки и воспалительной реакции (так как ИЛ-1 является и медиатором воспаления, лихорадка часто сопутствует воспалению). МФ, стимулируемые Th-1 хелперами, также осуществляют фагоцитоз (неспецифический иммунитет). Однако при фагоцитозе макрофагами бактерий ИЛ-1 не синтезируется;
— гормонами. Например, при выходе созревшей яйцеклетки в полость брюшины вытекает небольшое количество крови, которая стимулирует перитониальные макрофаги. МФ выделяют ИЛ-1, ФНОα, поэтому у женщин в течение нормального менструального цикла от момента овуляции до первых дней менструации температура тела повышается на 0,5—0,9 °С;
— иммунными комплексами: например, при аллергической реакции иммунные комплексы активируют МФ, которые выделяют пирогены.
На рисунке 10.8 представлена гипотетическая модель фебрильной реакции.
Рис. 10.8. Гипотетическая модель фебрильной реакции: ИЛ-1 — интерлейкин-1 1; ФНО-α — фактор некроза опухолей; ИНФ — интерферон; ПГ Е2 — простагландин Е2.
Рис. 10.8. Гипотетическая модель фебрильной реакции: ИЛ-1 — интерлейкин-1 1; ФНО-α — фактор некроза опухолей; ИНФ — интерферон; ПГ Е2 — простагландин Е2
Для активации макрофага и синтеза ИЛ-1 требуется не менее 60 мин. ИЛ-1 выделяется в течение 3—12 ч.
Пирогены неинфекционной (немикробной) природы (чужеродные белки, их комплексы, органические и другие вещества, способные вызвать воспаление) также обладают определенной пирогенной активностью.
Искусственные пирогены — это вещества, вызывающие лихорадку, но не обладающие токсичностью. Они используются с лечебной целью. Их получают путем обработки грамотрицательных бактерий минеральными веществами, фенолами. В результате получаются вещества, которые обладают пирогенностью и очень низкой токсичностью. Их активной частью является липоид А.
|
|
|
К стандартным пирогенным препаратам, полученным таким образом, относят пирогенал, пирексаль, пиромен и др.
Вторичные пирогены (ИЛ-1, ИЛ-6, γ-интерферон, ФНОα) также могут быть выделены из сыворотки животных, находящихся в лихорадочном состоянии.
Для того чтобы вызвать лихорадку у человека, необходимо ввести около 1 мкг/кг массы тела человека пирогенала. Повышение температуры возникает через 30—60 мин после парентерального введения и длится около 12 ч.
Вирусы способны вызывать лихорадку, воздействуя на геном лейкоцитов, где закодирован синтез пирогенов, что стимулирует их выработку.
Можно утверждать, что любая лихорадка в конечном итоге всегда реализуется с участием вторичных эндопирогенов (цитокинов).
Полное понимание функций отдельных пирогенных цитокинов затрудняется тем, что один цитокин зачастую влияет на экспрессию других цитокинов и/или их рецепторов, а также может индуцировать более отдаленные комедиаторы, связанные с цитокинами)[INN16].
Таким образом, цитокины действуют в рамках сложной регуляторной сети, в которой информация передается клеткам комбинациями или, вероятно, последовательностями цитокинов и других гормонов. Подобно словам в человеческой речи отдельные цитокины являются базисными единицами информации. Иногда полную информацию может передавать один цитокин так же, как это бывает с одним словом. Однако чаще полные сообщения, получаемые клетками, скорее, напоминают предложения, в которых комбинации и последовательности цитокинов являются как бы отдельными словами. Из-за таких сложных взаимодействий трудно определить непосредственную биологическую активность in vivo конкретных цитокинов. Тем не менее установлено, что некоторые цитокины обладают общей способностью вызывать лихорадку. На основании этой способности такие цитокины получили собирательное название пирогенных цитокинов.
ИЛ-1, ИЛ-6, γ-интерферон и ФНОα являются мономерами с молекулярной массой 17—30 кД. Их не удается обнаружить в нормальных условиях у здоровых лиц, но в ответ на соответствующие стимулы они вырабатываются самыми различными тканями. После выделения из клеток пирогенные цитокины имеют короткий период полувыведения из плазмы. Эти цитокины плейотрофны, т. е. взаимодействуют с рецепторами, находящимися на мембранах различных клеток макроорганизма. Они активны в пикомолярных количествах, индуцируют максимальные реакции со стороны клеток даже при взаимодействии с небольшим числом рецепторов и вызывают как локальные (аутокринные или паракринные), так и системные (эндокринные) эффекты.
Гиппократ считал, что «тепло является бессмертной субстанцией жизни, одаренной умом... Однако, для того чтобы продолжал существовать источник или закон жизни, тепло должно охлаждаться посредством дыхания и удерживаться в определенных границах, ибо без охлаждения тепло пожрет самое себя».
Современные клиницисты в целом согласны с тем, что фебрильный диапазон имеет верхнюю границу, но не имеют общего мнения о том, каково точное температурное значение этой границы. Отсутствие единого мнения по этому вопросу вполне объяснимо, поскольку температурным профилям «тела» свойственна выраженная индивидуальная, анатомическая и суточная вариабельность. По этой причине верхнюю границу фебрильного диапазона невозможно выразить в виде какого-то одного точного значения температуры, применимого ко всем участкам тела всех людей в любое время суток. Тем не менее фебрильная реакция — это регулируемое физиологическое явление, при котором температура поддерживается в некотором тщательно контролируемом диапазоне, чья верхняя граница почти никогда не превышает 41,0 °C, независимо от причины лихорадки или участка тела, в котором измеряют температуру. Физиологическая необходимость этой верхней границы подтверждена многочисленными экспериментальными данными, свидетельствующими о вредных физиологических последствиях внутренней температуры, превышающей 41,0 или 42,0 °С.
Механизмы, регулирующие верхнюю границу фебрильного диапазона, изучены недостаточно полно. Они могут быть связаны со свойствами самих нейронов или с выделением эндогенных антипиретиков, т. е. веществ, которые оказывают на термочувствительные нейроны действие, противоположное действию пирогенов. В отношении первой возможности следует отметить, что при температуре 42,0 °C кривая, отражающая частоту разрядов нейронов, координирующих процессы терморегуляции, и кривая, характеризующая теплопродукцию, имеют тенденцию к сближению (см. рис. 10.6).
При температуре 42,0 °C частота разрядов теплочувствительных нейронов достигает своего максимума и не может далее повышаться в ответ на более высокие температуры. Подобным образом, частота разрядов холодочувствительных нейронов достигает своего минимума при температуре 42,0 °C и не может уменьшаться далее, даже если температура продолжает снижаться. Таким образом, независимо от концентрации пирогена, термочувствительные нейроны, вероятно, не способны генерировать дополнительные терморегуляторные сигналы после того, как температура достигает 42,0 °С.
На эти же термочувствительные нейроны влияют разнообразные эндогенные вещества, по меньшей мере, часть из которых действует как эндогенные криогены. Многочисленные исследования с использованием различных экспериментальных моделей на животных показали, что аргининовый вазопрессин присутствует в волокнах и нервных окончаниях вентральной перегородочной зоны гипоталамуса, высвобождается в эту область во время лихорадки и уменьшает лихорадку в результате действия на рецепторы вазопрессина 1-го типа при введении в вентральную перегородочную зону; установлено также, что уменьшение выработки аргининового вазопрессина ведет к увеличению продолжительности лихорадки.
Еще одним нейропептидом, обладающим эндогенной антипиретической активностью, является альфа-меланоцит-стимулирующий гормон (α-МСГ). В отличие от других антипиретических пептидов α-МСГ не обнаружен в нервных волокнах вентральной перегородочной зоны. Несмотря на это, он уменьшает вызванную пирогенами лихорадку при введении животным в дозах ниже тех, которые влияют на афебрильную температуру тела. В случае введения α-МСГ в ЦНС его антипиретический эффект более чем в 25000 раз превышает аналогичный эффект ацетаминофена (парацетамола). Многократные введения α-МСГ в ЦНС не вызывают толерантности к его антипиретическому действию. Показано также, что введение антисыворотки против α-МСГ в желудочки головного мозга усиливает фебрильную реакцию у лабораторных животных на ИЛ-1.
Многочисленные нейромедиаторы обладают, очевидно, способностью влиять на терморегуляторную функцию гипоталамуса. Некоторые из нейромедиаторов снижают температуру тела даже в отсутствие лихорадки, и поэтому их разумнее называть гипотермическими, а не антипиретическими веществами. В одной из самых ранних работ в этой области было установлено, что введение в желудочки головного мозга кошек адреналина и норадреналина вызывает падение температуры тела, тогда как инъекции серотонина приводят к увеличению температуры. Вероятно, регуляция температуры тела зависит от баланса между выделением катехоламинов (индуцирующих теплоотдачу) и серотонина (усиливающего теплопродукцию) в переднем гипоталамусе.
Глюкокортикоиды и их индукторы (кортикотропин-рилизинг-гормон и кортикотропин) угнетают синтез пирогенных цитокинов, таких как ИЛ-6 и ФНОα. Считается, что благодаря таким эффектам они оказывают угнетающее действие по типу обратной связи на лихорадку, вызванную липополисахаридами (ЛПС). Обнаружено, что липокортин-1, предполагаемый медиатор функции глюкокортикоидов, также угнетает пирогенное действие ИЛ-1 и ИФ. Аналогичные антипиретические эффекты вызывает у лабораторных животных инъекция кортикотропин-рилизинг-гормона в третий желудочек головного мозга.
В определенных условиях криогенные свойства проявляют также тиролиберин, кишечный ингибирующий полипептид, нейропептид Y и бомбезин. Самым активным из них является, вероятно, бомбезин. поскольку он стабильно вызывает гипотермию, обусловленную изменениями в теплоотдаче и теплопродукции, при инъекции в преоптическую область/передний гипоталамус находящихся в сознании коз и кроликов. Считается, что гипотермический эффект бомбезина основан на повышении температурной чувствительности теплочувствительных нейронов.
Пирогенные цитокины, будучи медиаторами фебрильной реакции, вероятно, могут играть непосредственную роль в установлении верхней границы лихорадки. Существуют, например, экспериментальные доказательства того, что в определенных условиях ФНОα не повышает, а снижает температуру тела. Таким образом, не исключено, что в определенных концентрациях или в соответствующих физиологических условиях (например, при температуре 41,0—42,0 °С) пирогенные цитокины парадоксально действуют как эндогенные криогены.
Появляется все больше публикаций о том, что выделение пирогенных цитокинов, таких как ИЛ-1, сопровождается увеличением концентрации в крови растворимых рецепторов этих цитокинов, действующих как эндогенные ингибиторы таких пирогенов. В случае с ИЛ-1 молекулы величиной 22—25 кД, обнаруженные в надосадочной жидкости культуры моноцитов человека, блокируют связывание ИЛ-1 со своими рецепторами. Антагонист рецепторов ИЛ-1 структурно сходен с ИЛ-1 α и ИЛ-1 β и связывается с рецепторами типа I и II на различных клетках-мишенях, не вызывая специфического биологического ответа. Описано также увеличение концентрации в крови растворимых рецепторов ФНОα, которые связываются с циркулирующим ФНОα и тем самым блокируют его взаимодействие с соответствующими клеточными рецепторами. Точная биологическая функция таких циркулирующих антагонистов рецепторов и растворимых рецепторов неизвестна. Вполне возможно, однако, что их главная роль состоит в том, что они служат естественной тормозящей системой, которая противодействует развитию фебрильной реакции.
Основным эндогенным пирогеном (цитокином) является ИЛ-1. Механизм действия ИЛ-1на центр терморегуляции представлен на схеме 10.1.
Эндогенные пирогены (ИЛ-1)
↓
Специфические рецепторы нейронов «установочной точки» гипоталамуса
↓
Активация этих нейронов
↓
Активация фермента ФЛА2 (фосфолипазы А2), сопряженного с этими нейронами
↓
Фосфолипиды мембран
↓
Высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов мембран
↓
Активация фермента циклооксигеназы (ЦОГ)
↓
Образование простагландинов (ПГ)
↓
EP рецепторы (рецепторы простагландинов Е) глиальных клеток
↓
Аденилатциклаза
↓
цАМФ
↓
цАМФ-зависимые протеинкиназы
↓
Усиление фосфолирирования рецепторов термонейронов гипоталамуса
↓
Снижение порога возбудимости холодовых рецепторов (set point)
↓
Повышение возбудимости холодовых рецепторов
↓
Повышение уровня «установочной точки» нейронов (с 36—37 °С до 38—39 °С)
↓
Восприятие информации о нормальной температуре тела как информации о пониженной температуре тела
↓
Возбуждающие сигналы к органам теплопродукции,
тормозящие сигналы к органам теплоотдачи
↓
Повышение температуры тела
↓
Лихорадка
Схема 10.1. Механизм действия эндогенных пирогенов (ИЛ-1) на центр терморегуляции
Кроме этого, воздействуя на гипоталамус, ИЛ-1 повышает активность симпатической нервной системы, что способствует повышенной выработке КХА и глюкокортикоидов; в результате развивается стрессорная реакция (см. рис. 10.9).
Рис. 10.9. Патогенез лихорадки: α-МСГ — альфа-меланоцит-стимулирующий гормон; КРГ — кортикотропин-рилизинг гормон
(Зильбергналь С., Ланг Ф. Клиническая патофизиология. Атлас. М., 2015. С. 25)
Также ИЛ-1 усиливает нейтрофилию, повышая выход полиморфонуклеаров из костного мозга. Активирующее влияние ИЛ-1 на полиморфонуклеары увеличивает образование и высвобождение ими коллагеназы, что повышает способность нейтрофилов форсировать базальные мембраны капилляров на пути к объекту фагоцитоза при воспалении. Кроме того, эффект интерлейкина-1 на активированные полиморфонуклеары усиливает их дегрануляцию и повышает в нейтрофилах оксидазную активность и интенсивность реакций гексозомонофосфатного шунта, что увеличивает экзоцитоз свободных кислородных радикалов. Это изменение обмена нейтрофилов усиливает их бактерицидные свойства, повышая способность активированных полиморфонуклеаров вызывать вторичную альтерацию.
Также ИЛ-1 усиливает нейтрофилию, повышая выход полиморфонуклеаров из костного мозга. Активирующее влияние ИЛ-1 на полиморфонуклеары увеличивает образование и высвобождение ими коллагеназы, что повышает способность нейтрофилов форсировать базальные мембраны капилляров на пути к объекту фагоцитоза при воспалении. Кроме того, эффект интерлейкина-1 на активированные полиморфонуклеары усиливает их дегрануляцию и повышает в нейтрофилах оксидазную активность и интенсивность реакций гексозомонофосфатного шунта, что увеличивает экзоцитоз свободных кислородных радикалов. Это изменение обмена нейтрофилов усиливает их бактерицидные свойства, повышая способность активированных полиморфонуклеаров вызывать вторичную альтерацию.
Относительно фибробластов и синовиальных клеток ИЛ-1 выступает как фактор клеточного роста, повышая образование ими коллагена и активатора плазминогена. Усиление клеточной пролиферации фибробластов под влиянием ИЛ-1 направлено на замещение дефектов тканей, возникающих вследствие первичной и вторичной альтерации при воспалении.
Воздействие ИЛ-1 на ЦНС как стимулятора секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ) через увеличение секреции кортизола тормозит высвобождение ИЛ-1 клетками организма. Таким образом происходит самоограничение системной воспалительной реакции и реакции острой фазы при воспалении.
ИЛ-1 играет ключевую роль в развитии системной иммунной реакции, когда активирует Т-лимфоциты хелперы и индукторы. Активация под воздействием ИЛ-1 этих лимфоцитов ведет к синтезу и высвобождению ими ИЛ-2, который выступает относительно Т-лимфоцитов определенного клона в качестве митогена. Рост частоты деления Т-лимфоцитов под воздействием ИЛ-2 усиливается при повышении температуры среды их обитания и достигает оптимума при температуре тела 39,5 °С. Такое повышение температуры тела усиливает эффект ИЛ-2 как митогена на Т-клетки в 400 раз.
ИЛ-1 снижает содержание железа и цинка в плазме крови, противодействуя тем самым росту патогенных бактерий на системном уровне; повышает синтез белков острой фазы в печени; способствует активации гипоталамо-гипофиз-надпочечниковой системы, что приводит к повышенному выбросу глюкокортикоидов и повышению катаболических процессов, что является причиной повышения обмена веществ и усиления распада белка. В результате повышается распад протеинов мышц и снижается масса тела (при лихорадке больной может потерять до 1 кг). Кроме того, увеличивается выработка Т3 и Т4 щитовидной железой и, следовательно, повышается основной обмен (ОО) и катаболизм; усиливается выброс СТГ, что способствует активации мозгового вещества надпочечников и увеличению образования адреналина, в результате повышается обмен веществ.
При инфекционном процессе ИЛ-1, влияя на костный мозг и гепатоциты (основные потребители аминокислот) и также вызывая в этих клетках повышение распада белка, способствует возникновению отрицательного азотистого баланса: голодающий человек теряет за сутки 4 г азота; больной сепсисом —15 г азота.
Однако усиление протеолиза повышает содержание свободных аминокислот в циркулирующей крови как субстратов для интенсивного белкового синтеза в защитных системах организма, и тем самым данный эффект ИЛ-1 имеет адаптивное значение.
Краткое описание функций ИЛ-1 показывает нам этот цитокин в качестве агента паракринной регуляции, стимулирующего почти все клеточные эффекторы воспаления, первичного и вторичного иммунного ответов, и в качестве пептидного гормона[INN17], вызывающего быструю и качественную перестройку обмена веществ и термодинамики организма для повышения эффективности его защитной реакции. Эта реакция происходит при определяющем участии единых ЦНС и системы иммунитета. Лихорадка —это всего лишь один из элементов системной реакции воспаления, первичного и вторичного иммунного ответов, которые во многом индуцируются через действие цитокина.
Изолированное использование ИЛ-1 способно вызвать лихорадку, однако по поводу его способности проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) до сих пор нет единого мнения. Ряд источников сообщает, что при развитии ответа острой фазы (воспаления) ИЛ-1 приобретает способность проникать в ЦНС. Другие источники сообщают, что ИЛ-1 не проникает через ГЭБ, а стимулирует выработку метаболитов арахидоновой кислоты (простагландинов) на уровне мозговых артериол и капилляров.
Простагландины ингибируют фермент фосфодиэстеразу (ФДЭ), разрушающую циклический 3-, 5-аденозинмонофосфат (цАМФ), который накапливается в нейронах гипоталамуса, изменяет содержание внутриклеточного кальция, повышает чувствительность нейронов гипоталамуса к холоду. В результате смещается порог температурной чувствительности, и нормальная температура воспринимается как пониженная.
К эндогенным пирогенам можно отнести и макрофагальный воспалительный белок-1-альфа. Механизм развития лихорадки в данном случае не связан с активностью циклооксигеназы. Поэтому лихорадка, обусловленная действием макрофагального воспалительного белка, не купируется ацетилсалициловой кислотой и другими нестероидными противовоспалительными средствами, снижающими активность циклооксигеназы.
При воспалении и раневом патологическом процессе нейтрофилы участвуют в реакции первой очереди в ответ на инфекцию и повреждение. Хотя полиморфонуклеары и способны высвобождать цитокины, вызывающие реакцию всей системы иммунитета, их функционирование в очаге воспаления и ране в основном состоит из миграции к объекту фагоцитоза, эндоцитозу, высвобождению протеаз и свободных кислородных радикалов, эффект которых на клетки и элементы межклеточных структур приводит к вторичной альтерации.
Уже через 3—6 ч после первичной альтерации и/или инфицирования в ране и очаге воспаления начинает нарастать содержание моноцитов, Т- и В-лимфоцитов, что свидетельствует о начале первичной реакции системы иммунитета, которая является необходимым условием эффективного вторичного иммунного ответа.
Межклеточные взаимодействия между мононуклеарными фагоцитами и иммунокомпетентными клетками в основном осуществляется через высвобождение цитокинов. Цитокины связываются своими рецепторами на поверхности иммунокомпетентных клеток и фагоцитов. Высвобождаемые клетками, которые функционируют при воспалении, цитокины не только обеспечивают интегрирование элементов системы иммунитета для ее эффективной реакции на инфицирование, повреждение или перерождение своих тканей, но и вызывают системную реакцию острой фазы. Своего максимума реакция острой фазы достигает на 2—3-й день воспаления или типического раневого процесса, когда в очаге воспаления начинает взаимодействовать временный комплекс из тесно связанных в функциональном отношении активированных моноцитов, тканевых мононуклеарных фагоцитов и претерпевших бласттрансформацию лимфоцитов.
В основном реакцию острой фазы вызывают ИЛ-1, интерлейкин-6, интерфероны и фактор некроза опухолей (ФНО). Интерлейкин-6 (ИЛ-6) — это цитокин, масса молекулы которого составляет 26 кД. Он является фактором роста, дифференциации, а значит и клональной экспансии В- и Т-лимфоцитов. Тем самым ИЛ-6 потенцирует вторичный иммунный ответ, эффективность которого часто представляет собой необходимое условие завершения саногенеза при инфекциях, начатого воспалением.
Стимулом для системной реакции острой фазы воспаления служат травматические и раневые повреждения тканей, инфекция и, что бывает реже, злокачественный клеточный рост (ходжкинская лимфома, почечная клеточная карцинома и др.). Реакцию острой фазы в первую очередь составляют сонливость и гиподинамия, предрасполагающие к защитной мобилизации аминокислот из белков скелетных мышц. Участие организменной системы иммунитета в реакции острой фазы проявляет себя нейтрофилией со сдвигом лейкоцитарной формулы влево и ростом содержания в плазме крови иммуноглобулинов. Сдвиги эндокринной регуляции метаболизма при реакции острой фазы приводят к росту содержания в плазме крови глюкозы, свободных жирных кислот и глицерина, а также к высвобождению в кровь несбалансированной смеси аминокислот. Превалирование на системном уровне эффектов катаболических гормонов-антагонистов инсулина приводит к толерантности по отношению к глюкозе. В плазме крови при реакции острой фазы падает содержание железа. На уровне печени реакцию острой фазы в основном составляют усиленный глюконеогенез и синтез белков острой фазы.
